共识与争议第94期肿瘤患者静脉血栓
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，临床诊疗指南的制定出现新的趋向，即基于诊疗资源的可及性，这尤其适合发展中国家或地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见，需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好的方案，作为Ⅰ级推荐；证据级别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，作为Ⅱ级推荐；临床实用，但证据等级不高的，作为Ⅲ级推荐。
CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级，便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及、结合意见的指南，更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈意见，并将在更新时认真考虑、积极采纳合理建议，保持CSCO指南的科学性、公正性和时效性。
指南
中国临床肿瘤学会（CSCO）
肿瘤患者静脉血栓防治指南（）
中国临床肿瘤学会指南工作委员会
目录
CSCO诊疗指南证据类别/1
CSCO诊疗指南推荐等级/2
1肿瘤VTE概况/3
1.1?VTE概念/4
1.2?VTE形成影响因素/4
1.3?肿瘤VTE流行病学/5
1.4?肿瘤VTE预后/5
2肿瘤患者VTE筛查一般流程/7
3肿瘤VTE发生风险评估及干预措施/13
4肿瘤VTE诊断及治疗/27
4.1?DVT诊断及治疗/28
4.2?PE诊断及治疗/34
4.3?导管相关静脉血栓诊断及治疗/42
4.4?浅表血栓性静脉炎诊断及治疗/44
5抗凝治疗并发症防治/47
5.1?抗凝治疗所致出血/48
5.2?肝素诱导的血小板减少症/52
参考文献/55
01
肿瘤VTE概况
1.1?VTE概念
静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）是血液在静脉系统内异常凝结，阻塞血管而引起的一系列病症，主要包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonarythromboembolism，PE）。
1.2?VTE形成影响因素
任何引起血液淤滞、血液高凝和血管壁损伤的因素都可以增加VTE发生风险。肿瘤细胞及产物与宿主相互作用促使机体处于高凝状态，手术、化疗、抗血管生成治疗、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗、激素治疗，以及肿瘤压迫血管、外周静脉置管、长期卧床等均是肿瘤患者发生VTE的风险因素。
1.3?肿瘤VTE流行病学
恶性肿瘤是引发VTE最重要的危险因素，VTE已经成为肿瘤患者的第二大死因。首次发生VTE的病例中20%~30%与肿瘤相关，其中接受化疗的患者约占13%。肿瘤患者较非肿瘤患者VTE风险升高4~7倍［1］，在不同类型肿瘤中发生率从4%到20%不等，高发肿瘤为胰腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌，如果考虑无症状、尚未被发现的血栓形成，其发生率远高于此［2］。对于那些初次诊断的活动期肿瘤患者，VTE发生风险要高于其他时期。多数肿瘤患者在最初的3个月内发生VTE事件，6个月时达到累计发生率的高峰［3］。
1.4?肿瘤VTE预后
肿瘤VTE的发生直接影响患者生活质量和长期预后。VTE的发生导致肿瘤患者死亡和并发症的风险升高。有大型回顾性研究提示，肿瘤合并VTE在6个月的死亡风险为94%，而非肿瘤性疾病合并VTE在6个月的死亡风险是29%，增加了约3倍［4］。
因此，重视肿瘤患者VTE的防治工作对于改善患者预后和保障医疗安全具有重大的意义。本书的编写参考了中国《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（版）》［5］，美国国立综合癌症网络（NCCN）在年发布的第一版《Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease》，国际血栓形成和癌症创议组织制定的《InternationalClinicalPracticeGuidelinesfortheTreatmentandProphylaxisofVenousThromboembolisminPatientsWithCancer》［6］，以及年美国临床肿瘤协会（ASCO）关于肿瘤相关血栓指南的更新—《VenousThromboembolismProphylaxisandTreatmentinPatientsWithCancer：ASCOClinicalPracticeGuidelineUpdate》［7］，并结合我国医疗现状，考虑临床实践的规范与便捷性。
02
肿瘤患者VTE筛查一般流程
1询问病史
根据Khorana量表，需要了解肿瘤类型、是否使用促红细胞生长因子治疗；如果根据Caprini模型进行风险评估，需收集病史相关信息较多，建议对照Caprini量表中所需明确问题采集。
2重点查体
身高和体重（用于计算BMI）[8］；双下肢是否存在不对称性肿胀、疼痛、沉重感、锁骨上区水肿；是否有不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥；是否存在外周静脉置管，如PICC置管/输液港［9］。
3辅助检查
基本的影像学检查包括双下肢静脉彩超，高度怀疑PE患者查肺动脉CTA；基本实验室检查包括：血常规（白细胞、血红蛋白、血小板计数）、凝血常规（PT、APTT）、D-二聚体、FDP、血白蛋白、肝肾功能，建议检查抗心磷脂抗体、血清同型半胱氨酸、狼疮抗凝物，凝血因子VLeiden突变和凝血酶原GA突变在我国人群发生概率低，有条件单位可考虑必要时检查［8］。
4VTE风险评估
主要采用Caprini［10］和Khorana［11］风险评估量表，Caprini量表倾向适用于外科手术患者，Khorana量表倾向适用于内科和门诊患者。有条件的情况下，可以同时给患者采用两种量表评分，以危险分层高者为指导后续处置措施依据。详见“肿瘤VTE发生风险评估及干预措施”部分。
5出血风险评估
分别参考内科和外科出血风险评估表。详见“肿瘤VTE发生风险评估及干预措施”部分。
6预防措施
主要包括物理性预防和药物性预防。详见“肿瘤VTE发生风险评估及干预措施”部分。
7VTE治疗
主要包括口服药物和非口服药物治疗。详见“肿瘤VTE诊断及治疗”部分。
8抗凝禁忌
无论预防还是治疗阶段，考虑抗凝治疗开始前均应排除抗凝治疗禁忌证，如下所述。
03
肿瘤VTE发生风险评估及干预措施
1Caprini风险评估量表的建立目标人群是内科和外科住院患者，且更侧重外科患者。根据不同高危评分，手术患者30天内VTE发生率分别为：0~1分0，2分0.70%，3~4分0.97%，5~6分1.33%，7~8分2.58%，9分及以上6.51%［10］。
2Khorana风险评估量表是根据一项纳入约例肿瘤患者的前瞻性观察性研究所建立的，在中位时间为2.5个月的时间内，低风险患者（0分）的静脉血栓发生率为0.3%，中度风险患者（1~2分）的静脉血栓发生率为2%，而高风险患（≥3分）的静脉血栓发生率为6.7%［11］。
3建议有条件的单位同时评估Caprini和Khorana量表风险等级，以风险高者为预防参考依据。对于评估结果，建议在床头悬挂危险红、黄、绿颜色标志牌，分别代表高、中、低/极低危险组（将低和极低风险组合并，增加实践的便捷性；若采用Khorana评分，可考虑将中危和高危组合并），有利于医护和患者对VTE积极干预措施。
4基础预防策略：加强健康教育；足踝主/被动运动，被动挤压小腿肌群；注意尽早下床活动；避免脱水。
5机械预防
（1）基本原理：通过机械的方法增加静脉血流以及减少下肢静脉淤血。
（2）主要方法：间歇充气加压泵、分级加压弹力袜、足底静脉泵。
（3）预防效果：可部分减少DVT风险，无出血风险，疗效逊于抗凝治疗。间歇充气加压泵效
果优于分级加压弹力袜，且皮肤并发症少［12，13］。
（4）适用条件：对于VTE风险低、存在活动性出血或有出血风险的患者可单独给予机械预防；对于VTE风险较高者可联合抗凝治疗［14］。机械预防不应用于急性DVT患者或严重心房功能不全患者。此外，在存在大血肿、血小板减少症时，应综合考虑风险和益处的因素。对下肢动脉供血不足者慎用分级加压弹力袜。
6外科患者出血风险评估
8对于外科、内科住院肿瘤患者，一般原则为：没有出血或其他禁忌证的情况下，活动性恶性肿瘤伴急性内科疾病或行动不便的住院患者应进行药物预防，急性内科疾病包括充血性心衰、急性呼吸衰竭、急性感染、急性风湿性疾病和炎症性肠病［15，16］；对已发生VTE预防再发患者，起始药物可选LMWH、UFH、磺达肝素或利伐沙班［17-19］，如果持续活动性肿瘤患者（如患有转移性疾病或接受化疗的患者）可以使用LMWH、直接口服抗凝药物或维生素K拮抗剂（VKAs）进行6个月的抗凝治疗，长期抗凝药物优选LMWH、利伐沙班［20］。对于出血高风险者，尤其是胃肠道和泌尿生殖道恶性肿瘤患者，为减少出血风险，LMWH优于利伐沙班［21］。
外科住院患者：
（1）VTE风险为中度（Caprini评分3~4分），建议应用药物预防或机械预防；
（2）VTE风险为高度（Caprini评分≥5分），推荐应用药物预防或药物预防联合机械预防；
（3）具有VTE风险，但同时存在较高出血风险或抗凝禁忌，推荐应用机械预防；
（4）出血可能会导致严重后果的外科手术（如颅脑、脊柱手术等），建议应用机械预防；
（5）在没有高出血风险或其他禁忌证的情况下，所有接受重大外科手术的围术期恶性肿瘤患者
建议接受普通肝素或低分子肝素进行血栓预防［22，23］；
（6）外科手术患者，不建议应用下腔静脉滤器作为VTE的一级预防；
（7）预防时间：对于Caprini评分≥5分，可考虑预防7~10天；对于Caprini评分8分，可考虑预防4周；接受重大外科手术的围术期恶性肿瘤患者建议接受普通肝素或低分子肝素进行血栓预防，一般预防7~10天，伴行动不便、肥胖、VTE病史或其他危险因素（包括行消化道恶性肿瘤手术、静脉血栓栓塞病史、麻醉时间超过2小时、卧床休息大于4天、晚期疾病和年龄大于60岁）的患者，使用LMWH预防4周［22，23］。预防时间还需动态评估，根据危险评分的变化，结合临床经验实施。
内科住院患者：
（1）对所有诊断为活动性肿瘤（尤其是化疗期间）患者，可考虑预防性抗凝治疗；
（2）对中、高危（Khorana评分≥2）患者，建议贯穿住院期间抗凝治疗±机械预防，评分越高，治疗强度越强；
（3）骨髓瘤患者：对于接受具有高度血栓形成性的抗血管生成治疗者，即接受沙利度胺/来那度胺和高剂量地塞米松或阿霉素或多个药物联合化疗的多发性骨髓瘤患者，或伴有2个或以上独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，推荐的预防性治疗是预防性使用低分子肝素或华法林（调整至INR2~3）。对于伴有1个或以下独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，可使用阿司匹林75~mg，每日1次［24］。
门诊患者：
门诊经过Khorana评估为中、高危风险（评分≥2）肿瘤患者，可以考虑使用利伐沙班或低分子肝素进行血栓预防［25］。
04
肿瘤VTE诊断及治疗
1可疑DVT患者的主要临床表现：单侧肢体肿胀，单侧肢体疼痛、沉重感，原因不明的持续小腿抽筋，面部、颈部、锁骨上区肿胀，导管功能障碍（放置导管者），胸部X线片发现无症状患者。
2推荐选择改良的Wells评分，总分2分，不太可能发生DVT；总分≥2分，很有可能发生DVT；联合D-二聚体，增加预测诊断的准确性：总分2分且D-二聚体阴性，可排除DVT诊断；总分≥2分且D-二聚体阳性，考虑DVT诊断。
3对于超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，采取其他成像方法，按优先顺序排列：增强CT、磁共振成像、静脉造影。
4理论上，溶栓药物可通过促进血凝块快速溶解，减少静脉流出阻塞和预防静脉瓣膜损伤来降低血栓后综合征（PTS）的发生率。导管直接溶栓治疗的标准治疗方案：①尿激酶（12~18）万U/h；
②重组阿替普酶（rtPA）0.5~1.0mg/h；③重组瑞替普酶0.25~0.75U/h；④替奈普酶0.25~0.50mg/h。
5下腔静脉滤器（IVC）：有抗凝治疗绝对禁忌证的急性近端下肢DVT，应充分考虑IVC滤器放置［26，27］。由于滤器长期置入可导致下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症，为减少这些远期并发症，建议首选可回收或临时滤器，待发生PE的风险解除后取出滤器。
6抗凝治疗
可选择的药物包括非口服抗凝剂（UFH，LMWH或磺达肝素）、口服直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班）、维生素K拮抗剂（华法林）。肿瘤DVT患者应接受3~6个月或根据病情给予6个月以上的抗凝治疗，而合并PE的患者应接受6~12个月或根据病情给予12个月以上的治疗。对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝［28，29］。非口服抗凝剂（UFH，LMWH或磺达肝素）
非口服抗凝剂可用于急性期抗凝，治疗时间至少为5天。在长期治疗近端DVT或PE的前6个月内，可考虑使用LMWH单药治疗，但也需要考虑患者偏好、用药的可行性和费用等问题。
对于出血风险较高的肿瘤患者，推荐使用LMWH，特定的口服直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班等）是可替换方案，但需警惕其增加出血事件发生的可能性。出血风险较高的患者人群包括：原发灶完整的胃肠道癌；泌尿生殖道、膀胱和肾盂及输尿管高出血风险肿瘤；活动性胃肠道黏膜异常（如十二指肠溃疡、胃炎、食管炎或结肠炎）患者［30］。
口服直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班）
口服直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班具有治疗窗宽，无需常规凝血功能监测的优势，是抗凝治疗的首选单药治疗方案之一，从急性期即可开始使用，这一推荐是基于SELECT-D［20］研究结果，同样的推荐也出现在NCCN，ASCO和ISTH相关指南中［7，30］。利伐沙班的治疗推荐剂量是前三周15mg，每日2次，之后维持治疗及降低DVT和PE复发风险的剂量是20mg，每日1次。
维生素K拮抗剂（华法林）
华法林可用于患有VTE的肿瘤患者的长期抗凝治疗，在使用时应该有至少5天的非口服抗凝剂过渡期，在此期间非口服抗凝剂与华法林重叠使用，直至患者INR（国际标准比值）达到2~3。为确保华法林使用的疗效和安全性，必须定期监测INR。
对于抗凝无效的PE患者，非依从性抗凝治疗的患者，心脏或肺功能障碍患者复发PE严重到可导致危及生命，以及有多发PE和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者也应考虑使用滤器。
由于滤器长期置入可导致下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症，为减少这些远期并发症，建议首选可回收或临时滤器，待发生PE的风险解除后取出滤器［31］。
1诊断：对于出现插管部位或同侧肢体肿胀、肤色改变、锁骨上间隙或颈部疼痛、局部可见静脉网、导管功能障碍、导管相关感染等表现，需要警惕是否发生导管相关静脉血栓。可通过静脉超声进行确诊，如超声阴性而又高度怀疑，可行增强静脉造影（CT静脉成像、MRI静脉成像），同时参考D-二聚体、FDP等结果。
1对于大隐静脉与股总静脉交界处（交界处2cm内）大隐静脉近心端的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT的治疗。
2初期对症治疗的药物可选用非甾体抗炎药、热敷及抬高患肢，但对于血小板计数（20~50）×/L或以下，或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林及其他非甾体抗炎药。
3抗凝治疗建议至少4周静脉注射普通肝素或低分子肝素，静脉用药应急治疗后可以选择过渡到口服抗凝药物。
05
抗凝治疗并发症防治
5.1?抗凝治疗所致出血
（1）快速了解出血情况：首先询问抗凝药物的末次使用时间；采血测肌酐清除率、血红蛋白；评估凝血状态，甚至药物血浆浓度（如可能）。
（2）根据出血的严重程度采取相应的治疗措施
1）轻度出血：延迟用药或停止用药。针对患者情况对症治疗。可结合患者的合并用药情况，调整抗凝药物的种类和剂量。
2）非致命性大出血：停用抗凝药物，针对患者情况，选择适当的支持措施，包括机械按压、内镜止血（如胃肠道出血）、手术止血、补液、输血、新鲜冰冻血浆和血小板替代等，也可以考虑使用拮抗剂。
3）致命性出血：立即停药，使用拮抗剂对症处理。
5.2?肝素诱导的血小板减少症
（1）基本概念：肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括肺血栓栓塞，肢体缺血、坏死，甚至截肢。
（2）诊断方法：主要依据使用肝素后血小板减少判断，但因为并发血栓栓塞不常见，故不易诊断，可参考4Ts评分和相关实验室检查综合判断。根据4Ts评分为HIT中度/高度风险的患者怀疑诊断为HIT。可考虑通过ELISA对选定患者进行HIT抗体检测。
（3）防治建议
1）血小板监测：①检测基线血小板数值，然后至少在接受UFH或LMWH抗凝治疗后14天内每2~3天进行一次血小板监测，之后每2周进行一次血小板监测，或者在临床实践中更频繁地进行血小板监测。②对于接受肝素的治疗，HIT的风险1.0%的患者，建议在第4~14天内（或直至停用肝素），至少每隔2~3天进行血小板计数监测。③对于接受肝素的治疗，HIT的风险1.0%的患者，不建议进行血小板计数监测。
2）考虑诊断为HIT者：建议立即停用基于肝素的产品，并使用替代抗凝剂（通常为直接凝血酶抑制剂）。
3）高度可疑或确认的HIT者：不推荐应用维生素K拮抗剂治疗，除非血小板计数恢复正常（通常至少达×/L）。
4）对于确认的HIT者：推荐应用维生素K拮抗（VKA），VKA初始剂量应小（华法林最大剂量5mg，苯丙香豆素最大剂量6mg）；推荐应用比伐卢定或者阿加曲班，优于其他非肝素抗凝剂。
5）肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成：①肾功能正常的患者，建议应用阿加曲班或重组水蛭素优于其他非肝素抗凝剂；②肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班优于其他非肝素抗凝剂。
6）血小板输注：对于出现HIT和严重的血小板减少症的患者，建议只有在出血或者面临高出血风险的有创伤性治疗时输注血小板。
参考文献见原文
原文
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