国内外肿瘤体外诊断试剂发展现状及趋势

根据世界卫生组织报道显示，在年，癌症造成万人死亡（约占所有死亡人数的13%）。每年，大多数癌症死亡由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。年，在癌症死亡总数中，大约70%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到年将超过万。

中国年肿瘤登记年报显示，年我国全部恶性肿瘤发病率为.91/10万，死率为.54人/10万。其中发病率最高的5种依次为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，分别为.98人/10万、.83人/10万、.99人/10万、.26人/10万、.10人/10万。死亡率依次为肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌，分别为.21人/10万、.58人/10万、.31、.15人/10万、.86人/10万。

肿瘤已成为人类死亡的主要疾病之一，肿瘤体外诊断的市场也由此快速增长。据统计，肿瘤分子诊断CMD在年的美国市场容量为3.61亿美元。年将扩增到18亿美元。全球产业分析(GlobalIndustryAnalysts)年发布报告预测至年，全球生物标志物市场将达到亿美元，收入的绝大部分来自肿瘤治疗、检测与处方中的生物标志物的应用。

肿瘤的诊断与治疗一直是国内外医学领域重要的研究方向，目前临床上常用的肿瘤诊断方法有血清肿瘤标志物检测、影像学检测、组织病理学诊断等，随着科学研究的发展，PET-CT、循环肿瘤细胞（CirculatingTumorCell，CTC）检测等先进的技术及新的肿瘤诊断方法相继面世。本文中，针对消化道癌（食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等）、及妇科癌症（乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等），我们将就这几个方面来探讨肿瘤诊断产业国内外发展现状及趋势。

肿瘤标志物（TumorMarker，TM）指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。自80年代以来，随着应用B淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技术的不断成熟，出现了大量的抗肿瘤单克隆抗体，并与同时出现且日新月异的免疫学检测技术（RIA、ELISA、CLIA、等）相结合，发展了众多的肿瘤标志物检测项目并不断地应用于临床，已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。

常用肿瘤标志物及其临床意义

肿瘤标志物在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值。表1为临床上常见消化道肿瘤及妇科肿瘤标志物及其临床意义。

表1临床常见肿瘤的生物标志物及其临床意义

肿瘤类型

生物标志物

阳性率（％）

临床意义

食管癌

SCC

73

(晚期)

血清SCC含量与患者的临床分期和病程成正相关，可作为辅助诊断以及对病期和预后判断的参考指标[1]。

TPA、CEA、

Cyfra21-1

/

多用于食管癌的辅助诊断、预后判断和放疗敏感性的预测。

胃癌

CEA

40-50

CEA在随访而不是普查和诊断中有一定意义。

其他肿瘤标志物(CA、CA、CA)等，均有可能在部分胃癌病例中出现不同程度的升高，但均无筛查或诊断价值。

CA

28-80

CEAmRNA

/

较早期患者若门静脉血CEAmRNA升高，意味着肝脏已有潜在转移，腹腔冲洗液CEAmRNA升高，反映腹膜已有转移，提示及早采取相应治疗。

结直肠癌

CEA

70-90

CEA可为疾病诊断、预后评估和随访提供参考，无确诊价值。其他肿瘤标志物有可能在部分结直肠癌病例中出现不同程度升高，但无筛查或诊断价值。

CA、CA

/

P53

50-86

对诊断有帮助，但不应作为筛选、诊断、分期和疗效监控指标。

肝癌

AFP

60-70

仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，需定期检测和动态观察，并且要借助影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。

CEA

62-75

AFU

81.2

血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、预后和复发都有重要意义。

乳腺癌

CA

30-50

CA是乳腺癌最重要的特异性标志物，其含量的变化与疗效密切相关，是诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标。

CEA

40-68

ER、PR、Her-2

/

ER、PR的表达反映预后良好和宜用内分泌治疗；Her-2在20-30％乳腺癌高表达，反映易转移和复发，其阳性为临床提供治疗依据。

子宫颈癌

SCC

44-69

宫颈鳞状细胞癌的重要标志物。SCC、Cyfra21-1和血清铁蛋白对宫颈鳞癌敏感；CEA、CA、CA、CA50对宫颈腺癌敏感。

CEAmRNA

/

宫颈癌血行微转移的早期检测，可作为疾病分期和制定治疗方案的参考指标。

HPVDNA

/

对30岁以上女性的高危型HPV-DNA检测，可用于子宫颈癌筛查、ASC-US分流和宫颈病变治疗后的随访检查。

卵巢癌

CA

(Ⅲ-Ⅳ期)

卵巢癌上皮癌的首选标志物，主要在卵巢浆液性癌及未分化癌中的阳性率较高，在黏液性癌中阳性率较低。对卵巢癌的疗效和复发监测有重要价值。

CA

/

当血清CA＜0kU/L时，有一定的手术意义；当高于00kU/L时，几乎均存在外周转移。

但由于目前所知TM的敏感性和特异性都很有限，比如CEA在食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等肿瘤中，均有可能出现升高；而某些肿瘤标志物升高，并不代表受检者一定患有肿瘤，大量的临床发现，部分肝硬化病人会长期出现AFP达到上千。目前，临床医生也在考虑产用多肿瘤标志物联合应用的方法来提高TM检测肿瘤的灵敏度和特异性。有研究显示甲胎蛋白（AFP）联合α-L-岩藻糖苷酶（AFU），可提高肝癌检出率到90%。

常用生物标志物检测方法

随着肿瘤基础研究的深入和临床治疗实践经验的积累，肿瘤标志物的检测得到了从事肿瘤基础和临床工作者的重视，已成为临床检测的重要项目之一。目前常用肿瘤标志物检测方法有酶免疫法（ELA）、化学发光免疫分析（CLIA）、放射免疫分析法（RIA）及分子生物学检测。

其中，用于酶免疫分析的主要产品有ELISA试剂盒，其特点是快速，但是对操作者要求高，受主观因素干扰较多，灵敏度受限。近年来又出现了酶联免疫荧光测量法（ELIFA）及增强发光酶免疫分析法（ELEIA）。前者同时兼具酶联免疫吸附试验（ELISA）和荧光免疫分析（FIA）两种方法的优点，灵敏度较传统的ELISA明显提高。后者发光信号稳定，国外已实现了自动化分析。

化学发光免疫分析（CLIA）则操作简单，稳定性高，标记蛋白后不影响发光信号的产生。目前国内外很多企业包括罗氏、雅培、迈瑞等，研发的设备已经实现了模块化检测，可以根据医疗机构的需求，任意加大或减少规模。

放射免疫分析（RIA）虽然操作简便、成本低，但由于存在放射性污染，而使用受限。

肿瘤标志物分子生物学检测方法较多，包括基因测序、实时荧光PCR、FISH等。他们的特征及局限性具体见表2。

表2肿瘤标志物分子生物学诊断方法及其特点

检测方法

优势

局限性

适用范围

测序

直接获取已知/未知DNA突变信息，准确可靠

检测肿瘤组织的DNA变异时，最高灵敏度为20%

个体遗传学背景检测大部分肿瘤组织、体液中肿瘤脱落细胞DNA变异检测

实时荧光PCR

快速，防污染，灵敏度极高，结果准确可靠

仅针对已知变异

个体遗传学背景检测肿瘤组织、体液中肿瘤脱落细胞、外周血游离肿瘤DNA变异检测

突变富集PCR+DHPLC

高度灵敏（1/0

～1/00），快速，结果准确

仅针对已知变异

低含量肿瘤DNA变异检测

实时定量PCR

快速，通量大，结果准确可靠

样本处理及保存要求高

肿瘤组织中特定基因mRNA表达水平

FISH

快速、准确、高灵敏度、特异性好、可同时检测多种序列

不能达到%杂交，特别是在应用较短的cDNA探针时效率明显下降

恶性肿瘤相关基因/染色体区域的大片段缺失、扩增、转位的检测

来源:医药情报站

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