姜达教授肿瘤抗血管生成治疗之路
医院姜达教授
肿瘤血管生成被认为是实体瘤生长、侵袭的基本病理特征，抗血管生成治疗也已成为肿瘤综合治疗的一部分被广泛地用于临床。但不可否认的是耐药、优势人群的选择、生物标志物等诸多问题仍困扰着医生。在精准治疗时代下，解决这些问题的出路何在？抗血管生成治疗如何进一步的优化，提高疗效？等等，的确值得认真思考。
抗血管生成治疗的历史和现状
早在一百多年前，Virchow时代的科学家们通过观察，提出“生长中的肿瘤富含血管网”的概念。年，Ide等首先提出肿瘤释放能够刺激血管生长的特异性因子。年，Algire和Chalkley首先意识到，生长的恶性肿瘤可以不断地从宿主中引出（elicit）新的毛细血管生长。Angiogenesis(血管新生）这一术语也早在年由Hunter首先使用。但是，具有里程碑意义的是上个世纪七十年代初，Folkman首先用无可争辩的实验证实了肿瘤分泌某些因子刺激血管新生，滋养肿瘤生长；进而联想到阻断这一途径可达到治疗肿瘤的目的。而血管内皮生长因子（VEGF）的发现（Dvorak等，；Ferrara等，），更为Folkman的肿瘤血管生成理论提供了有力支持。觊觎抗肿瘤血管生成达到治疗肿瘤之目的，年到年在Folkman实验室先后发现了11种血管生成抑制剂。正是Folkman及其团队的开创性工作奠定了当今肿瘤血管靶向治疗的基础。
目前，已经鉴定了超过40个分子在血管募集（bloodvesselrecruitment）中起关键作用，但是迄今为止的大多数研究仍集中在VEGF及其受体。这在很大程度上由于VEGF及其受体在血管新生中扮演的独特角色和不可替代作用有关。抗VEGF（包括其受体）治疗几乎成为抗血管生成治疗的代名词。在过去几十年中，超过40种抗血管生成药物在世界各地的临床试验中进行观察。表1示美国FDA已经批准目前作为单一试剂或与其它方案组合用于患者治疗的血管生成抑制剂。
Table1AlistofallFDA-approvedantiangiogenictherapies().
在多年的临床试验后，抗VEGF似乎仅在有限的癌种中（肾细胞癌，肝细胞癌，卵巢癌，神经内分泌肿瘤和成胶质细胞瘤）作为单一药剂是有活性的。相比之下，其他如非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌中，抗VEGF药物的应用仅在与化疗组合时才有效，获得与单独化疗相比PFS和OS的显着改善。表2III期临床试验显示不同肿瘤对VEGF抑制剂治疗反应不同的敏感性。
Table2Tumorresponsetoanti-angiogenictherapy.
Jain博士年提出的肿瘤“血管正常化”假说，堪称抗血管生成治疗领域里又一标志性大事件。Folkman的发现之初，人们甚至天真的认为，只要找到理想的血管生成抑制剂或破坏肿瘤血管就可以达到控制肿瘤的目的。Jain博士实验发现，只有最终增加肿瘤血流灌注，提高肿瘤微环境氧和（即使肿瘤“血管正常化”）从而改善细胞毒药物递送的抗血管生成治疗方可提高抗肿瘤的疗效。而血管生成抑制剂的过量或延长给药导致肿瘤血管的严重修剪（markedlypruned），并不能达到治疗目的，甚至可能适得其反。
研究表明，药理学实验诱导的血管正常化是短暂的，其特征在于“时间窗口”。有关肿瘤血管正常化窗口期的研究层出不穷（表3），但困扰临床的是，仍然很难整齐划一的根据这些“时间窗口”数据去指导临床实践。“时间窗口”的不确定性，很大程度上反映出肿瘤血管生成的异质性，而这一切之根源还在于肿瘤细胞的异质性。
Table3Studiesreportinganti-angiogenictherapy-inducedimprovementintumoroxygenation
抗血管生成治疗的生物学基础
超微结构观察发现，肿瘤新生血管无序、迂曲、扩张、粗细不匀，分支过多；血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽,并有很多开口（它们的孔径往往是正常生理条件下的倍）。周细胞和血管平滑肌细胞不存在或很少附着于血管。血管基底膜厚薄不一，甚至缺如。这些结构上的异常必然导致功能上的障碍，同时也决定了肿瘤微环境以“缺氧、酸性环境、高间质液压（IFP）”为主要表现的病生理特征。其直接的不良后果：1）诱导肿瘤“干细胞”表型（例如，Akt/β-连环蛋白，OCT4）;2）放疗，化疗和免疫治疗的抵抗（例如，更少的氧自由基，细胞周期阻滞）；3）肿瘤生长和基因组不稳定性：生长因子（例如IGF1，TGF-α），致癌基因，肿瘤抑制基因的表达；4）上皮-间质转化（EMT），侵袭和转移（例如CXCR4，Snail，Lox，cMET）;5）炎症，免疫抑制和纤维化（例如，IL-6，TGF-β，SDF1α，TAM极化，Tregs，MDSCs）;6）异常血管生成（例如，HIFs/VEGF，Ang2）;7）对凋亡/自噬（例如，BNIP3）的抵抗;8）转换为厌氧代谢（例如，Glut1，LDHA，PGK1）。因此，改善肿瘤血液灌注的抗血管生成治疗，在一定程度上可以缓解这些不良后果；并且，与放疗、化疗或免疫治疗等联合治疗，在理论上也因此具有了明确的生物学基础。
特别强调的是，血管发生和免疫系统功能是双向依赖的。缺氧通过激活缺氧诱导因子（HIF-1）和VEGF途径促进免疫抑制，其在促进肿瘤细胞生长和存活中起决定性作用。肿瘤缺氧通过炎症细胞向免疫抑制表型（例如骨髓衍生的抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞）转化和积累产生免疫抑制微环境。抗血管生成疗法可以使肿瘤脉管系统正常化并减少缺氧肿瘤面积，调节肿瘤微环境和改善免疫治疗的潜力，因此可以是加强免疫治疗的有效方式。年，Huang等证明抗血管生成治疗通过其对肿瘤微环境的调节活性影响免疫治疗的有效性。近年来，关于血管靶向联合免疫治疗的研究越来越多（表4），这方面的信息也成为近几届ASCO会议人们北京治疗白癜风医院哪个比较好北京正规的治疗白癜风医院
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