遗传咨询2016NCCN遗传性家族性乳
NCCN遗传性/家族性乳腺癌卵巢癌指南中，对遗传咨询有详细的描述，内容包括：
-初步风险评估
-正式风险评估：风险评估、患者需求评估、详细的家族史、病史和手术史、聚焦体检
-遗传咨询
-基因检测：多基因检测
-风险评估遗传性乳腺癌/卵巢癌综合症、筛查建议
-风险降低手术：双侧全乳切除、双侧输卵管卵巢切除
-化学预防
-生殖选择
-李佛美尼症候群的风险评估、咨询和管理
-Cowdn综合征/PTEN错构瘤综合症的风险评估、咨询和管理
此篇将推送：李佛美尼症候群的风险评估、咨询和管理；Cowdn综合征/PTEN错构瘤综合症的风险评估、咨询和管理
李佛美尼症候群的风险评估、咨询和管理
LFS,在许多方面反映了遗传性乳腺癌和卵巢癌的症状。但在症状评估和管理方面存在一定的差异。例如:LFS在多个家系中存在多种相关的癌症,在儿童和成年人中均有发现(见Li-Fraumni综合征测试标准)。LFS相关的癌症包括但不限于绝经前乳腺癌,软组织骨肉瘤,急性白血病,脑部肿瘤,肾上腺皮质癌,早发的腺癌,或其他儿童癌症。有时验证这些非常罕见的癌症尤其重要。风险评估符合测试标准的应考虑做基因检测以及检测前后的遗传咨询。这项建议：成人为2A类别,儿童为2B类别。
根据早发性乳腺癌(≤35岁)和TP53之间的关系，NCCN指南推荐早发乳腺癌患者（小于35岁）应考虑TP53突变测试。这种测试可以单独完成,兼BRCA1和BRCA2测试,或作为BRCA1和BRCA2测试结果阴性的后续检测。NCCN指导小组推荐的方法应该包括完整的测序和全面的测试分析（基因缺失/重复）。无额外的家族病史情况下,早发乳腺癌与TP53变异的可能性较低。个体检测TP53突变阳性可能比预期有更大的危害,所以应提供支持性干预措施。个体与一个已知的有害TP53突变在一个亲密的家庭中时，其他成员应按TP53突变接受测试(见李法美尼综合征管理)。如果家庭成员检测无TP53突变，应按其他检测标准检测乳腺相关病症(见遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征或Cowdn综合征的检测标准)。另外,应考虑测试家系下一代成员中突变可能性最高的成员情况。正如前面所讨论的BRCA1和BRCA2测试部分,只有当最合适测试的个体无法接受测试时才应该考虑检测未受影响的个体。重要的是，解释测试结果的重大局限性应在测试前充分讨论。
LFS的管理应该解决许多相关癌症综合征筛查的局限性。对于那些有乳腺癌风险的人，乳房自我检查的教育和培训应从18岁开始,并每月进行常规自检。对于LFS的家庭成员,建议进行乳腺的临床监测管理,年龄在20到25岁(或家族最早乳腺癌发病年龄前5到10年),每6到12个月检查一次,因为早发型乳腺癌多出现在这些家庭。乳房筛查的建议与HBOC综合征管理类似,只是筛查开始较早。它们包括：年龄在20至29岁的女性，每年一次的乳房核磁共振成像检查(优先)或乳房x光检查，如果MRI是不可用的；年龄30到75岁的女性，每年一次的乳房核磁共振成像筛查；超过75岁的女性单独管理。正在进行乳腺癌治疗的女性,应该利用剩余的乳腺组织做乳房x光检查和乳腺MRI检查。
没有关于女性LFS相关的降低风险手术的数据显示,降低风险的乳房切除术应视情况讨论而定。对降低风险手术的咨询应包括讨论癌症风险降低/保护的程度、与手术有关风险的重建选项，了解降低风险手术对心理和生活质量的影响十分重要。
很多胚系TP53突变相关癌症很难做到早期检测。因此，建议每年做一次综合的身体检查，尤其是对恶性肿瘤和罕见肿瘤（见LFS管理方法）的筛查。临床医生应当指出LFS相关癌症的筛查限制。25岁以后，或早于家族最早出现结肠癌病史年龄的前5年，每2-5年考虑结肠镜检查。关于癌症的症状和体征是十分重要的。建议患者亲属做遗传咨询，因为亲属是有相关风险的。建议高风险或罕见恶性癌症幸存者每年做一次体检。建议每年做皮肤和神经系统检查。儿科医生应该意识到在受影响家庭中儿童的患癌风险。
全身MRI进行LFS相关癌症的筛查被多个国际试验评估。其它LFS筛查方法正在被实验评估,包括常规的血液恶性肿瘤筛查,生化筛查。一个最近注册的临床前瞻性观察研究小组正在监测八个无症状的TP53突变携带者的家庭受到LFS的影响情况。在这项研究中,33个无症状的突变携带者中的18位同意进行监测，其余的则未同意。监测协议包括生化方法和成像技术,如每年一次的大脑MRI监测(儿童和成人);每年一次的全身MRI(儿童和成人)检测和6个月一次的腹部和骨盆超声波(仅供成年人)，以监测软组织或骨瘤；从40岁开始，每两年一次的结肠镜检查(或早于家族历史中最早患结肠癌年龄10年)；肾上腺皮质癌需每3-4个月做腹部和骨盆超声波，每3-4个月做全尿检查，每4个月做全血检查（仅儿童）；白血病患者需每4个月做全细胞计数和全血检查（成人和儿童）。
乳腺癌幸存者的监测协议与NCCN指导手册中LFS管理相似。使用这种监测协议,在7个病人中检测到无症状肿瘤;平均随访时间24个月之后,所有这些携带者都还活着。10个未受监测的个人发生了恶性肿瘤,只有2个人随访结束时还活着。接受监测的人在3年期总体随访中生存率明显高于无监测组(%vs.21%;P=.)。尽管这只是一个在有限数量的患者中进行的小型研究,但临床监测协议还是可行的，发现了大约40%无症状肿瘤患者的TP53突变。该协议可能代表一个新的选择用来监督/管理LFS相关高风险的个体;进一步评估这个协议是必要的。可以考虑每年一次的全身磁共振成像与快速无对照检测。大脑可以作为全身MRI检测的一部分或单独检测。只有有限的数据表明LFS家庭可做TP53突变的产前诊断和基因检测。担心后代携带突变情况的夫妇应进行相关生育选择咨询，如产前诊断，PGD，辅助生殖等。这些咨询应包括潜在风险、好处以及局限性等全面的讨论。对于一般的生育选择的讨论话题以及咨询建议，见以上的遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征风险评估、咨询及管理的生育选项的讨论部分。
Cowdn综合征/PTEN错构瘤综合症的风险评估、咨询和管理
怀疑患有Cowdn综合征/PHTS的个体的评估包括与该综合征相关的良性和恶性病症相关的既往史以及身体检查；有针对性地身体检查包括皮肤和口腔黏膜,乳房和甲状腺(见Cowdn综合征/PHTS测试标准)。NCCN指南专家组制定了一系列标准，以帮助指出哪些个体是PTEN基因突变检测的候选者（见Cowdn综合征/PHTS检测标准）。这些标准用于评估是否需要进一步的风险评估和基因检测，但不作为临床诊断标准。
检测标准
Cowdn综合征/PHTS的测试标准分为3大类。基于他/她是否满足来自这3个类别的某些标准或标准的组合，考虑患者进行PTEN基因突变的检测。第一个标准类别包括符合Cowdn综合征诊断标准的个体;或BRRS的个人病史，成人LDD，具有大头症的自闭症谱系障碍或2个或更多活检证实的三叉虫病。任何呈现一种或多种这些诊断的个体需要进行PTEN测试。以前，来自该组的一些标准有时被称为“病理性的”，尽管这些病症中的任何一个不可能独立作为Cowdn综合征/PHTS的确定诊断标准。
可以被认为足以保证PTEN基因突变测试的另一个标准是家族病史，其包括已知的有害PTEN突变的存在。该标准代表与Cowdn综合征/PHTS相关的“主要”特征.包括乳腺癌，大头畸形（即巨大头畸形），子宫内膜癌，滤泡性甲状腺癌，多种胃肠道错构瘤或神经节瘤，黄斑（即一个活检证实的三叉肌瘤，多发性掌跖角化病，多发性或广泛的口腔粘膜乳头状瘤病，多发性皮肤面丘疹）中观察到的某些皮肤粘膜病变。关于与皮肤粘膜损伤存在相关的决定，指导小组考虑没有可用的文献足以准确地指定这些病变所需的这些损伤的数量或程度，其被定义为Cowdn综合征/PHTS的主要标准，并且当评估这种损伤时需要临床判断。表现出2个或更多主要标准的个体，其中一个标准是大脑畸形符合测试阈值。具有3个或更多主要标准（无大头畸形）的个体也被认为满足测试的阈值。此外，具有3个或更多次要标准（下面讨论）的1个主要标准的个体也满足测试阈值;如果个体表现出2个或更多个主要标准（例如，乳腺癌，滤泡性甲状腺癌），但不具有大头症，则可以包括主要标准之一作为满足测试阈值的3个次要标准之一。
最终类别的标准是与Cowdn综合征/PHTS具有“次要”关联的特征.这些表现包括孤独症谱系障碍（无大头畸形），结肠癌，食管糖原性棘皮症（3或更多），脂肪瘤，智力残疾，乳头状或滤泡甲状腺乳头状癌的变异体，除了滤泡性甲状腺癌（例如腺瘤，结节，甲状腺肿），肾细胞癌，单一胃肠道错构瘤或神经节瘤，睾丸脂肪瘤病或血管异常（包括多发性颅内发育静脉异常）之外的结构性病变。专家组认为，作为测试标准的一部分，来自文献的证据不足以支持包括纤维囊性乳腺疾病，纤维瘤或子宫肌瘤。个人将需要展示4个或更多个次要标准，或者如上所述，需要3个或更多次要和一个主要标准来满足测试。
最后，具有一个或多个主要标准或2个或更多个次要标准的危险个体（受影响个体的一级亲属）以及对诊断为Cowdn综合征/PHTS或BBRS（对于其未进行测试），也将满足PTEN测试的阈值。不符合测试标准的个体应该根据他/她的个人癌症病史和家族史的情况进行推荐来。
基因检测
在进行风险评估和遗传咨询后，应在满足测试标准的个体中考虑基因测试。NCCN指南专家组建议进行全面测试，包括全序列，基因缺失/重复分析和启动子分析。而临床检测不应该包括SDH的测试，因为没有确定的证据表明该基因与他/她的个人癌症病史和家族史相关的PHTS有关。
临床诊断标准
在符合Cowdn综合征的国际Cowdn联盟诊断标准的个体中，PTEN突变频率以前估计为约80％.然而，基于在单个学术病理实验室（N=可评估）分析的样品的数据评估报告了低得多的在符合Cowdn综合征的诊断标准的个体中，PTEN突变的频率（34％）。作者得出结论，目前的联盟诊断标准在鉴定先前估计的具有PTEN突变的个体方面不那么敏感。由于PTEN突变相对较少，关于Cowdn综合征诊断标准的建议可基于对少数患者的研究。较大样本的研究也有其缺陷，因为基于临床特征的数量和规模而进行患者选择的测试，这可能导致对Cowdn综合征的特征的过高估计.
与测试标准一样，诊断标准分为主要和次要。主要标准如下：乳腺癌，上皮性子宫内膜癌，滤泡性甲状腺癌，3种或更多种胃肠道错构瘤（包括神经节瘤，排除增生性息肉），LDD，大脑症（不论身高，女性58cm，男性60cm）和阴茎的黄斑色素沉着。最后的主要标准是多个皮肤粘膜损伤（3个或更多个多发性三叉神经瘤，3个或更多个掌跖角化病灶和/或肢端角化过度性丘疹，3个或更多个皮肤粘膜神经瘤或口腔乳头状瘤）。如果存在3个或更多个，或者如果有来自活检或皮肤科医生诊断的证据，则可以包括口腔乳头状瘤。
轻度标准包括：孤独症谱系障碍，结肠癌，3种或更多种食管糖原性棘皮症，3种或更多种脂肪瘤，智力低下（IQ≤75），肾细胞癌，睾丸脂肪瘤病，甲状腺癌（乳头状或滤泡状变异），甲状腺结构性病变和血管异常（例如，多发性颅内发育性静脉异常）。
个体的临床诊断包括以下：表现出3个或更多个主要标准，其中一个是大头症，LDD或胃肠道错构瘤;或2个主要和3个次要标准。个体满足这些PHTS临床诊断标准或具有PTEN突变的家族中的临床诊断将包括以下：具有或没有任何次要标准的任何2个主要标准;1项主要和2项次要标准;或3个次要标准。
具有已知有害PTEN突变个体，但不进行基因测试的家族成员中应遵循与PTEN突变携带者的筛查指南（参见Cowdn综合征/PHTS管理）。在来自没有已知家族性PTEN突变的家族的个体（或家族成员）经历遗传测试并且没有发现突变的情况下，如果满足测试标准，则应当考虑其他遗传性乳腺综合征的测试（参见遗传性乳腺和/或卵巢癌症综合征检测标准和Li-Fraumni综合征检测标准）。或者，可以考虑测试下一代具有最高可能性突变携带的另一家庭成员。还可以考虑多基因测试。
如果没有发现PTEN突变，或者发现VUS并且符合Cowdn综合征/PHTS诊断标准，则个体管理应当基于推荐的指导（参见Cowdn综合征/PHTS管理）进行。如果不满足诊断标准，则应提供基于个人和家族病史的研究和个性化建议。
筛选建议
Cowdn综合征/PHTS是与癌症相关的主要患癌风险。因此，NCCN专家小组概述了Cowdn综合征/PHTS的常见相关癌症的预防和早期检测筛查指南。关于Cowdn综合征/PHTS个体的当前医疗管理建议包括18岁开始（或在家庭中最小的成年癌症诊断之前的5年）的体检。
Cowdn综合征/PHTS建议女性集中在乳腺癌的一级和二级预防选择，因为这是根据Cowdn综合征/PHTS现有文献报道的个体中最常见的相关癌症。女性应该在18岁开始每月定期进行乳房自我检查，并且从家庭中最早已知的乳腺癌（以先证者为准）开始，在25岁或早5至10岁开始每半年进行临床乳腺检查。女性从30-35岁开始还应该每年进行乳房X光检查和乳房MRI检查，或早于家庭中最早已知的乳腺癌（以先证者为准）5至10年。75岁之后，应该考虑单独的管理。在接受乳腺癌治疗的妇女中，应对剩余的乳房组织进行乳房X光检查和乳房MRI检查。
虽然没有关于Cowdn综合征的女性降低风险手术的数据，但应该个体化讨论RRM和子宫切除术的选择。降低风险手术的咨询可包括讨论癌症风险降低/保护的程度，与手术相关的风险，重建选项和生育欲望。同样重要的是解决经历风险降低手术过程中的社会心理问题和生活质量考虑。
专家组建议患者就子宫内膜癌的症状进行教育，包括对这些症状作出及时反应的必要性。对于子宫内膜癌筛查，诊断为Cowdn综合征的女性应该考虑从30-35岁开始进行随机的子宫内膜活检和/或超声波检查。
Cowdn综合征/PHTS的男性和女性患有甲状腺癌的终生风险大约至少为3％至10％，而在一般人群中为约1％。应该在PHTS诊断时开始进行年度甲状腺超声检查。此外，建议从35岁开始进行结肠镜检查，如果一个近亲属在40岁之前被诊断患有结肠癌，那么结肠镜检查应该在最早的已知诊断年龄之前5至10年开始。结肠镜检查应该每5年或更频繁地在患者有症状或发现息肉的情况下进行。为了筛查肾细胞癌，应该从40岁开始每1-2年考虑一次肾脏超声。对于一些患者可以考虑皮肤病学治疗。如果儿童有症状，那么应该考虑心理能力的评估，以及脑MRI。关于癌症的体征和症状的教育是重要的;还应告知患者亲属的风险，并建议对高危亲属进行遗传咨询。
没有关于家族中具有Cowdn综合征的PTEN突变使用产前诊断/遗传测试的公开数据。然而，对于希望其后代不携带家族性PTEN突变愿望的夫妇，可以讨论用于产前诊断，PGD和辅助生殖的选项。这种咨询应包括对生育选择的潜在风险，利益和限制的全面讨论。关于生殖选择和遗传咨询部分的讨论，请参阅上文讨论部分，关于风险评估、遗传咨询和生殖选择。
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