消息诺华修订依维莫司片说明书
编译：朱明静
校对：王艺芳
沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心
依维莫司片（everolimus），商品名飞尼妥（Afinitor）是诺华公司研发的产品，至今共修订该药品说明书26次。诺华公司根据《联邦食品药品和化妆品法案》第（b）条规定提交补充新药申请（sNDA），提出修改依维莫司片（5mg、10mg）说明书，并于年9月26日发布新版说明书，修订补充申请-39（SUPPL-39）说明书的内容。
1.Afinitor说明书修改内容
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5.4项“口腔溃疡”修订为“口腔炎”，并增加“口腔炎最常发生在治疗前8周。使用AFINITOR的同时使用不含酒精的地塞米松口服溶液作为漱口水和吐痰漱口剂，可降低口腔炎的发病率和严重程度。如果发生口腔炎，推荐使用漱口水或其他（药物进行局部治疗）”。
5.12项“胚胎毒性”增加：在使用AFINITOR治疗期间及最后一次服用AFINITOR后的8周内，建议具有生殖能力的女性患者采取有效的避孕措施，也建议伴侣具有生殖能力的男性患者在治疗期间及最后一次服用AFINITOR后的4周内采取有效的避孕措施。[参见“在特定人群中使用”（8.1,8.3）]。
6
6.1项“晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌临床研究经验”增加“口腔炎局部预防”。
在激素受体阳性、患有HER2阴性乳腺癌的绝经妇女的单臂临床试验（singlearmstudy）（SWISH;N=92）中，使用AFINITOR（10mg/天）、依西美坦（25mg/天）联合治疗的同时，使用不含酒精的地塞米松0.5mg/5mL漱口水（10mL，漱口2分钟后吐出，每日4次，共8周）漱口。使用地塞米松漱口水漱口后至少1小时内不得进食或饮水。本试验的主要目的是评估8周内≥2级口腔炎的发病率，发现8周内≥2级口腔炎的发生率为2％，该结果低于BOLERO-2试验报道的33％的发病率。1级口腔炎的发生率为19％，尚未有3级或4级口腔炎病例的报告。本试验中有2％的患者报告口腔念珠菌病，而在BOLERO-2试验中这一比例仅为0.2％。
此外，第6.2、6.3、6.4和6.5项中所指的各项随机对照试验更加明确化，具体修订如下：
6.2项“神经内分泌瘤的临床试验经验”，在其“晚期胰腺神经内分泌瘤（PNET）”项下的“一项随机对照试验”后增加“(RADIANT-3)”；在其“不可切除，局部晚期或转移的分化良好，非功能性胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤”项下的“一项随机对照试验”后增加“(RADIANT-4）”；
6.3项“晚期肾细胞癌临床研究经验”，在其“一项随机对照试验”后增加“(RECORD-1)”；
6.4项“肾结石型脂肪瘤与结节性硬化综合征临床研究经验”，在其“一项随机对照试验”后增加“(EXIST-2)”；
6.5项“子宫颈巨细胞星状细胞瘤与结节性硬化综合征研究经验”，将“一项随机对照试验”后的“（study1）”修订为“(EXIST-2)”。
8
第8.3项“女性和男性的生殖能力”
避孕
女性患者：将“在使用AFINITOR治疗期间及治疗结束后的8周内，建议具有生殖能力的女性患者采取有效的避孕方法”修订为“在治疗期间及最后一次服用AFINITOR后的8周内，建议具有生殖能力的女性患者采取有效的避孕措施”。
男性患者：增加“根据动物生殖研究结果，建议伴侣具有生殖能力的男性患者在治疗期间及最后一次服用AFINITOR后的4周内采取有效的避孕措施”。
不孕不育
男性患者：将“根据动物研究发现，AFINITOR治疗可能会损害男性患者的生殖能力”修订为“根据临床和动物研究发现，AFINITOR治疗可能会损害男性患者的生育能力”；并增加“在男性患者中，已有AFINITOR导致可逆性无精子症的病例。在雄性大鼠研究中，使用AFINITOR的雄性大鼠与接受10mg剂量AFINITOR的男性患者相比，其精子活力、精子数、血浆睾丸激素水平和生育能力指数降低程度相似。停止给药后，经10-13周恢复期，大鼠的生育能力指数增加”。
8.4项“儿科用药”
将两项研究的名称“study1、study2”分别修订为“EXIST-1、Study”；并增加“AFINITOR和不含酒精的地塞米松口服溶液的联合治疗尚未在儿科患者中进行研究”。
8.5项“老年用药”
在“随机进行的晚期激素受体阳性，HER2-阴性乳腺癌研究”后增加“(BOLERO-2)”；
在“随机进行的晚期肾细胞癌研究”后增加“（RECORD-1）”；
在“随机进行的晚期胰腺神经内分泌肿瘤研究”后增加“（RADIANT-3）”。
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根据5项下“口腔炎”、“胚胎毒性”的修改内容对17的相关内容做出相应修改。
“患者信息”部分，对问题“服用AFINITOR或AFINITORDISPERZ前，我应该告诉医疗保健提供者哪些信息？”的回答进行如下修订：
将“怀孕或具有生殖能力的患者，服用AFINITOR可能会伤害孕妇或胎儿。具有生殖能力的女性患者使用AFINITOR治疗期间及治疗结束后的8周内，应采取有效避孕措施。”修订为“怀孕、具有生殖能力的女性患者或其伴侣具有生殖能力的男性患者，服用AFINITOR或AFINITORDISPERZ可能会对未出生的婴儿造成伤害。具有生殖能力的女性患者，应在治疗期间及在最后一次服用AFINITOR或AFINITORDISPERZ后8周内采取有效避孕措施。伴侣具有生殖能力的男性患者，在治疗期间及最后一次服用AFINITOR或AFINITORDISPERZ后4周内应采取有效的避孕措施。”，增加“是否打算做手术，是否近期刚做过手术或是否有未愈合的伤口”。
2.Afinitor简介
依维莫司（everolimus）又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，是西罗莫司（雷帕霉素，大环内酯类抗生素）的衍生物。能与细胞内的FK结合蛋白-12结合，形成抑制性复合物Mtorc1，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）激酶的激活，进而影响mTOR对下游效应物的调节作用，同时还可以抑制缺氧诱导因子和血管内皮因子的表达，具有抑制肿瘤细胞生长、营养代谢和血管生成三重抗肿瘤作用［1］。
3.Afinitor适用症
（1）晚期激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（晚期HR+BC）；
（2）晚期神经内分泌肿瘤（NET）；
（3）晚期肾细胞癌（RCC）；
（4）结节性硬化症肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC）；
（5）结节性硬化症(TSC)室管膜下巨细胞星形细胞瘤（(SEGA）。
4.Afinitor在中国的上市情况
目前，诺华公司生产的飞尼妥已在中国上市，剂型为片剂2.5mg、5mg和10mg。
参考文献：
[1]黄平，丁惠萍，任华益．mTOR抑制剂依维莫司在肿瘤治疗中的临床应用［J］．肿瘤药学，，3（6）：
原文来源：
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