人类寿命有望达到一百五十岁基因疗法受挫
“现在，多数大夫每天保持着高强度、超负荷的工作量。按每个病例花3分钟时间诊断，平均工作时间也在每天10小时以上。尽管如此努力，但我国婴儿出生缺陷率不降反升，肿瘤、心血管病、糖尿病、精神疾病等发病率也处于升高趋势。到底是医生不够努力，还是医术水平不够高？都不是。根源出在现有医术水平无法看清问题的深层面。”5月26日，在长沙召开的“健康中国与科技创新院士论坛”上，中国科学院院士贺林表示，老医学亟须新思考。做好以遗传咨询为基石的新医学，人类增寿到岁不是梦。
上医治未病：遗传咨询与诊断助力人类“免疫”疾病
“4月23日，怀孕第7个月，胎儿发育良好……”
看到检查结果，30岁的韩玲（化名），心终于放下了。多年来，家族遗传性结直肠癌的阴霾，一直让她对生子顾虑重重。
据了解，如果一个家族中多人罹患同一种癌症，其后代就像被这种癌症下了“魔咒”般，随时可能“兑现”。韩玲的母亲因患结直肠癌去世。她自己年也患上多发性结肠息肉。尽管结果显示为良性脂肪瘤、腺瘤，但随后的基因检测表明，她和妹妹的APC基因均存在杂合突变。综合多方面检查结果可以确定，她罹患的是家族遗传性结肠息肉病。
想到自己承受的痛苦，韩玲的生子“心理包袱”不难理解。为生下健康宝宝，韩玲选择了到湖南中信湘医院，通过辅助生殖技术，和以此为基础结合的植入前遗传学诊断遗传阻断（PGD）技术，成功排除了因APC基因突变引起的结直肠癌基因胚胎，怀上了一个不再携带先天导致直肠癌遗传基因的“无癌宝宝”。
“对直肠癌、乳腺癌这类常见肿瘤疾病的遗传阻断，充分证明了基因检测及遗传阻断技术在实际应用领域的广泛前景。这项技术的成熟，将为新生儿优生优育提供更为切实的保障。”医院首席科学家卢光琇对科技日报记者说。
卢光琇称，从广义上说，所有人群，包括计划生育和正在妊娠的夫妇，甚至在恋爱中的青年男女，均可通过遗传咨询得到有益指导。
老医学要有新思考遗传咨询是基石
老医学，指传统医学。贺林认为，老医学无法应对肿瘤、心血管病、糖尿病、精神疾病等人类四大杀手，更无法“干掉”婴儿的出生缺陷，及控制住越来越多的不孕不育病患。这也是导致现有“医慌”的主因。因此，转化医学、个性医学、精准医学、整合医学和融合医学等“新名词”成为了现有医学研究的热词。其中，转化医学将基础医学研究和临床治疗“连接”，让科技“从实验台到病床旁”；个性医学可实现因人施“诊”；精准医学则能实现对疾病治疗的“指哪打哪”。
不过，贺林认为，转化医学是模式，精准医学是标准，个性化医学是目标，新医学则是开启健康的钥匙。新医学可视为“老医学+（基因）组学+遗传咨询”的“组合拳”。其中，遗传咨询是基石。在他看来，遗传学进展是遗传检测和遗传咨询的协同发展。遗传检测相当于“金矿”，遗传咨询则是用金矿中金子做出的“首饰”。“遗传咨询可预测疾病发生风险。美国、加拿大等国已建立了相对完善的遗传咨询体系。而我国这方面还处于缺失状态。只有补上遗传咨询短板，才有助疾病发生率的显著下降。”贺林说，为解决疾病多发、很多病种又无法治愈的困扰，“人类基因组计划”被提出。这一计划带来了海量的基因组数据和信息。但只有以遗传咨询为纽带，才能与对应的临床疾病特征有机结合，最终解决疾病。
“新医学时代已经到来。它带来了医学理念的革命性转变，对它的正确认识将会加速人类掌握使用解决健康问题的真正钥匙。根据大量研究推测，人类寿命有望达到岁。不过，这一生命线延长的‘新目标’，会从新医学开始。时代翻到新页之时，医学也应该到了翻页的时候。”贺林说。
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"基因魔剪"安全性再遇挫折：编辑成功或增加患癌风险6月11日，顶级学术期刊《自然》（Nature）子刊《自然-医学》（NatureMedicine）同时发表了两篇新成果，给持续受到追捧的“基因魔剪”CRISPR技术泼了冷水。来自瑞典卡洛林斯卡研究医院的两个研究团队分别将 两个团队认为，CRISPR/Cas9基因编辑过程中造成的DNA双链断裂，会激活p53蛋白通路，引起人多能干细胞的凋亡。反过来也就是说，经基因编辑后还能存活下来的细胞，通常存在p53功能缺陷。
p53缺陷是至今已知的与癌症相关的最普遍的基因突变。p53基因被称为“抑癌基因”，其编码的p53蛋白的重要作用之一是调控细胞分裂和增殖。正常情况下，一旦该基因察觉有严重DNA损伤或染色体结构变异的“坏”细胞，p53基因会抑制细胞的分裂，并引导细胞自杀，因此也被冠以“基因警察”称号。
CRISPR技术的安全性再次受到质疑后，首当其冲的是几家基因编辑领域内的公司。EditasMedicine、IntelliaTherapeutics、CRISPRTherapeutics这三家在纽约纳斯达克上市的公司，6月11日当天股票均大幅下挫，跌幅分别为7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日，仅IntelliaTherapeutics一家收住跌势翻红，上涨1.55%。
增加患癌风险
此前的研究发现，CRISPR/Cas9技术运用到人多能干细胞（hPSC）时，效率通常低下，仅为其他细胞类型的1/5或1/10。然而，多能干细胞因其具有分化成多种成体细胞的潜能，在疾病治疗时被寄予厚望。
医院致力于解释hPSC顽固对抗基因编辑的原因。
该团队开发出一种干细胞系，细胞在特定条件下能表达Cas9蛋白，因而提高编辑效率，为超过80%的细胞转入了目标序列。然而后续情况却不乐观，大部分细胞最终死亡，仅极少数hPSC存活下来。研究团队还发现，仅单个位点的DNA双链断裂，就会将hPSC大概率“毒死”。
而CRISPR/Cas9系统工作过程中必不可少的一环是DNA双链的打开。
研究人员在进行基因筛选后最终发现了p53的身影。随后在细胞系中敲除p53基因，不出意外，p53的hPSC在基因编辑后生存率大大增加。在两个不同的干细胞系中敲除p53后，基因编辑的效率分别增加了16倍、19倍。
类似的，卡洛林斯卡研究所的研究团队在视网膜色素上皮（RPE）细胞中进行了相关研究。他们同样发现，CRISPR/Cas9基因编辑导致的DNA双链断裂会激活p53-p21通路，诱导细胞自杀。研究人员还发现，“剪刀”Cas9蛋白在切断DNA双链后会在切断位点“滞留”长达6个小时。这很可能意味着，正常的DNA损伤修复迟迟不能进行，从而加剧DNA双链断裂后的危险。
研究团队认为，在基因编辑前后，确保p53功能正常至关重要。毕竟，如果编辑成功的前提是p53缺陷，运用到临床治疗的后果是增加患者的患癌几率。
值得一提的是，医院和卡洛林斯卡研究所的团队早在年，已先后将论文发表在预印本杂志bioRxiv上，当时却并没有引发广泛 长期笼罩的安全性阴影
当然，CRISPR技术甚至基因编辑技术，在面对质疑方面实际上已有丰富经验。
年，美国正式批准开展基因治疗的人体试验，美国国家卫生院的医生对一名4岁的重症联合免疫缺陷病女童进行了基因治疗，随后基因治疗“火”了近10年。
直至年，患有鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症的美国亚利桑那州18岁男孩杰西?基辛格（JesseGelsinger）“运气”不够好，他在美国宾夕法尼亚大学参加一项基因治疗临床试验时不幸去世。这是基因治疗“开端”之后的第一例死亡案例，致死原因是基因治疗过程中用到的“搬运工”病毒引发了强烈的免疫反应。
基辛格带来的阴霾尚未褪去，年秋天，一项始于年的临床试验也开始传出不好的消息。曾接受过基因治疗的儿童患上了白血病，人数在不断增加。
基因编辑技术发展步伐不曾停滞，但安全性阴影始终无法忽视。
而作为新一代门槛低、效率高的基因编辑技术CRISPR/Cas9，自年问世以来，也已接受过轮番质疑。
年5月30日，《自然》另一子刊《自然-方法》在线发表论文表明，CRISPR技术面临的脱靶效应可能远超人们此前的估计。哥伦比亚大学医学中心的研究团队通过全基因组测序发现，CRISPR技术能引起基因组内大量非靶标区的基因突变，包括0多种单核苷酸突变和多种大片段序列的敲入和敲除。
不过上述论断被生物界广泛批评，认为该发表论文存在实验设计不科学、数据不充分等问题。年7月25日，《自然-方法》就该篇论文发表编辑部 上述质疑曾被认为是CRISPR迄今遭遇的最大安全质疑。而在1月5日，预印本杂志bioRxiv还发表斯坦福大学研究人员的一篇文章，提到人体会对最常用的两种Cas9蛋白（主要来源于金黄色葡萄球菌和化脓链球菌）有免疫反应。这也被认为给CRISPR-Cas9技术进入临床试验增加了一道障碍。
另外，就在不久之前的5月30日，前述提到的基因编辑领域第一梯队上市公司CRISPRTherapeutics也遭遇了美国FDA“泼冷水”。CRISPRTherapeutics曾于今年4月向FDA申请一项CRISPR疗法研究，现被FDA暂停，需获取足够的公司信息。
CRISPRTherapeutics首席执行官SamKulkarni此番也表示，该研究结果看起来是有道理的。并表示，这是我们该重视的地方，尤其是目前CRISPR疗法被应用于越来越多的疾病中。我们要确保这些编辑过的细胞不会在回输体内后成为癌细胞。
向荣欣欣赞赏
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