肾错构瘤诊疗综述

过去的几年内，肾肿瘤的微创和靶向治疗领域获得不少进展，但是关于肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）的综述鲜有更新。来自美国西北大学的Flum教授等对肾AML的流行病学、病理生理、临床表现、诊断及鉴别诊断和处理策略作了详尽的综述，文章于今年11月在线发表在JournalofUrology上。

流行病学

日本有研究表明，肾AML发病率约为0.13%，其中女性为0.22%，男性为0.1%，女性发病率是男性的2倍。根据发病情况，通常把肾AML分为两类：一是单纯散发型，二是合并有结节性硬化症（TSC）或淋巴管肌瘤病（LAM）型。因临床上TSC较LAM更为多见，故文中仅对TSC略作介绍。

结节性硬化

TSC是一种常染色体显性遗传病，英国10岁以下儿童发病率为1/~1/，新生儿发病率约为1/。TSC患者中约有55%合并肾AML，也有文献称该比例可达90%。TSC除了可有双肾多发AML外，还多见中枢神经系统、皮肤等多系统多器官病变。肾AML合并TSC者多见于20~30岁，而散发型肾AML则在40~50岁人群更常见。

目前发现与TSC密切相关的基因有TSC1和TSC2，这2个基因各自编码的蛋白hamartin和tuberin，通过相互作用形成异质二聚体，可以抑制mTOR通路的异常活化。据统计，2/3的TSC患者都有TSC1和TSC2突变，遂可导致细胞生长增殖迁移以及血管新生等一系列生物活动失去调控，进而发生肿瘤。

TSC多累及中枢神经系统，超过90%的病理改变为皮质结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），这些病变可引发癫痫、认知障碍、孤独症等一系列临床表现。TSC其他的临床表现有心脏横纹肌瘤、视网膜错构瘤、脱色斑、鲨鱼皮斑、面部血管纤维瘤等。基因检测不但有助于确诊TSC，还能对TSC患者的家系成员进行早期筛查。

临床表现

由于CT和MRI的普及，超过80%的肾AML都是于偶然中发现，只有不足15%的患者出现过血尿，休克者更是少于10%。经典的肾癌（RCC）三联征—腰痛、血尿、可触及的包块，在肾AML中出现的比例分别为37%~41%、11%~35%、11%~24%。

散发型肾AML者瘤体最大直径通常不超过4cm，而TSC合并肾AML者，不仅肿瘤直径更大（3.5~19.3cm），也更容易累及双侧肾脏。

影像学检查

正因为肾AML的症状特异性不高，故临床表现对诊断肾AML的价值也有限。CT和MRI已经成为诊断肾AML最常用也是最重要的手段。若肾脏肿块中含有脂肪，首先想到的便是肾AML，因为RCC中出现脂肪的几率非常低。一般不推荐将超声用于肾AML的诊断，但如果CT上已明确诊断肾AML，可以把超声作为随访检查项目。

目前CT因其极佳的的灵敏度和特异度，以及高效、快速等优势，已是肾AML首选的检查手段。即便是小于2cm的肿块，也可以从图像上分辨出脂肪的存在（见图1）。通常认为CT值小于-15Hu即为脂肪成分，但有4%~5%的肾AML因为脂肪含量太少，或由于瘤体出血掩盖，并不能在CT上看到典型的低密度影。这种情况下就容易与RCC相混淆。

而MRI对于脂肪含量较少的肾AML，有着独特的诊断价值（见图1）。如果采用相位对比MRI，在图像中看到同时存在脂肪和钙化，那么为RCC的可能性就更大，因为钙化在肾AML中极为少见。相比于CT，MRI没有电离辐射的风险，而且不需要增强扫描，尤其适合肾功能不全的患者。

图1.（a）增强CT可见右肾前面中份外生性肿块，以脂肪为主；（b）与CT同层面MRI上T2，肿块因纤维化而呈低信号；（c）与CT同层面MRI上T1，肿块为高信号，其内可见脂肪成分，是AML典型表现；（d）增强后T1压脂序列，脂肪部位信号降低，也是AML影像学特点之一

若肿块在MRI上表现为T1高信号，压脂后变为低信号，提示肾AML可能性大。脂肪含量低的AML，可以表现为T2相对低信号，因为它拥有丰富的平滑肌细胞。

近年的MRI化学位移同、反相位成像上可见脂肪与水交界处的锐利黑色影（见图2），也是诊断肾AML的典型征象，尤其适用于肿块内部脂肪匮乏且瘤体＜3cm时。然而。完成MRI检查需要的时间较CT长，费用也更昂贵。

图2.（a）冠状位增强CT图像，可见右肾下极1.4cm占位，其下外侧有强化（强化前后CT值相差45Hu），中间可见点状低密度影，疑似脂肪成分，需鉴别脂肪匮乏的AML和RCC；（b）无强化时，T1上白色箭头所指高信号影，与CT所见相符；（c）强化后，肿块在T1压脂序列上有强化；（d）MRI化学位移同、反相位成像上可见脂肪与水交界处的锐利黑色影，应为脂肪

病理

从组织学上讲，肾AML属于间叶组织来源，由异型血管、梭形肌细胞和成熟脂肪3种成分组成，通常这3种成分构成的比例变化较大。目前认为肾AML起源于血管周上皮样细胞。故有说法是肾AML属于PECOMA家族的一员（WHO对PECOMA的定义：由具有组织学和免疫组化特征的血管周上皮样细胞组成的间叶性肿瘤）。

肾AML多见于肾实质，肾包膜和肾周组织中较少发生。典型的AML病理大体观和镜下观分别见图3、图4。免疫组化可以检测肾AML的梭形肌细胞上HMB45、melaninA和黑色素细胞相关标记物（见图4d），而角蛋白及上皮细胞相关的标记物一般都呈阴性表达。

图3.肾AML大体切面观（a）肾实质内的AML，质脆易破裂；（b）切面呈黄白相间

图4.典型的AML组织学特征（a）脂肪、血管、平滑肌组织均可见（×）；（b）由血管壁向周围呈放射状排列的梭形肌细胞（×）；（c）AML中未成熟的梭形肌细胞（×）；（d）AML中HMB-45的阳性表达（×）

前已提及，构成肾AML的3种成分的比例不一，有时镜下也很难见到脂肪成分。若瘤体局灶存在细胞异型性、上皮样改变、玻璃样变、囊性变和钙化，并不代表肾AML发生恶变，却常会让病理科误认为是RCC或肉瘤。

肾AML虽然也可与RCC同时发生，但肾AML发生恶变的概率非常低。肾AML恶变的高危因素有：最大直径＞7cm、肿瘤坏死、上皮样类癌型。只有单纯性肾上皮样错构瘤具有潜在侵袭性。绝大多数学者认为，肾AML合并局灶上皮样改变仍应属于良性范畴。

处理策略

当已经确诊肾AML后，是随访还是尽早干预，或者何时干预，具体又有哪些治疗措施，是接下来讨论的重点。

以往对肾AML需要治疗适应证有：最大直径＞4cm，怀疑有恶变，育龄期妇女。但是，该文作者提出，适应证还应包括：合并有＞5mm的动脉瘤，TSC患者，不能坚持随访以及急诊患者。

从目前的数据看，接受随访的患者中，绝大部分是散发的、非TSC相关的肾AML。Seyam教授等对随访超过3年的肾AML患者统计后发现，散发肾AML平均以0.19cm/年的速度长大，而TSC者，AML长大的速度为1.25cm/年。至于肾AML应多久随访一次，学界都没有统一的意见，作者认为应视AML大小及是否合并TSC等综合决定。

有研究表明，超过4cm的肾AML不仅发生出血或其他症状的概率更大，在随访期间也长的更快。所以，但凡肿瘤超过4cm，尤其合并TSC时，应予以干预措施。然而，这种方案并没有得到全面认可。

Ouzaid等对例肾AML患者进行了随访（平均随访4年），起初80%的患者都无任何临床症状，38例患者瘤体最大直径＞4cm。期间共有17例患者接受了治疗，包括13例最初直径＞4cm的患者。尽管研究提示初诊时已有胁痛或肉眼血尿和瘤体直径＞4cm都是终止随访的预测因素，但另一方面也说明，即便拥有这些高危因素，其中2/3的患者也还是接受了过度治疗。

肾AML内动脉瘤的大小是决定瘤体是否出血的重要因素。同时，动脉瘤的大小与肾AML瘤体大小也呈正相关。对那些最大直径＞4cm的肾AML，动脉瘤＞5mm者，发生破裂出血的几率也更高。对这种患者，就应该充分告知选择保守观察所存在的风险。

虽然妊娠期肾AML破裂者仅见于个案报道，但后果相当严重。Boorjian教授等在肾AML中检测到雌激素受体和孕激素甚至雄激素的表达，故对于有怀孕计划的与育龄期妇女，积极治疗是首选。

至于具体的治疗手段，目前主要包括手术切除、动脉栓塞、经皮消融和口服mTOR抑制剂。

1.手术切除

手术切除在肾AML治疗中占据了大半个江山。随着保留肾单位手术（NSS）的地位在RCC治疗中逐渐提升，它也推广到肾AML的治疗上。尤其对于TSC中那些双肾多发AML者，NSS能最大程度的保留其残肾功能，这对患者也是一种莫大的安慰。

散发型肾AML接受NSS术后的并发症发生率和肿瘤复发率都很低。据Boorjian等报道，开放式NSS术后并发症发生率为12%，8年内复发率为3.4%。常见的并发症有尿漏/瘘、出血和肠梗阻。如果肿瘤体积越大，术中失血量、缺血时间、住院天数也都会相应增加。同RCC一样，腔镜下NSS在肾AML治疗中的安全性和有效性也都令人满意。

若由于肿瘤位置不理想无法行NSS，可以考虑行肾脏减瘤手术或栓塞治疗。

2.动脉栓塞

近年来选择性动脉栓塞（SAE）也渐为泌尿外科医师们所青睐。特别在瘤体破裂出血导致血流动力学极不稳定的情况下，SAE甚至成为首选治疗方案（见图5）。现在主要用于SAE的栓塞剂有乙醇、聚乙烯醇（PVA）和凝胶微球（Embospheres），这3种栓塞剂在治疗肾AML中的安全性孰优孰劣，尚缺乏对比研究的数据。

图5.（a）CT示后腹膜巨大血肿，靠近前面的低密度影，考虑脂肪可能大，结合患者有胁痛、高血压病史，诊断为右肾AML破裂；（b）数字减影血管造影（DSA）见右肾动脉某分支处分叶状动脉瘤，考虑为出血源头所在，予以血管栓塞；（c）栓塞后DSA，出血部位已闭合，患者术后血压也恢复正常

SAE后复发率比接受NSS者更高，文献报道在11%~40%不等。对于TSC者，一般建议终身随访。但相比于手术治疗，SAE的住院时间更短，失血也更少。常见的并发症包括：栓塞后综合征、血管损伤、脓肾甚至肾梗死以及非目标血管栓塞。栓塞后综合征是指发热、胁痛和白细胞增多，文献报道约80%患者都曾出现过，但经过保守治疗即可恢复。

3.经皮消融

经皮消融治疗应用尚不广泛，通常只限于肿瘤较小的无症状患者。接受射频消融（RFA）的患者由两部分组成：一部分是起初疑为RCC，而后腔镜下取活检后提示肾AML，另一类是影像学诊断明确后直接行RFA者。RFA后接受二次消融、肿瘤复发率和并发症发生率都很低。这也表明消融治疗还是有一定的前景。

4.药物治疗

对于不能接受手术、栓塞和消融的TSC和LAM患者，就只能选择口服mTOR药物治疗。

mTOR抑制剂的作用靶点是mTOR信号通路。该药不仅能阻止肿瘤进一步长大，还可使某些肿瘤缩小。西罗莫司是最早的mTOR抑制剂，已知目前关于该药的的4项II期临床试验，共囊括了94例存在肾AML的TSC或LAM患者。最后发现，50%患者的肿瘤体积缩小，46.8%在接受治疗后12个月时达到部分缓解。

在其中2项临床试验里，分别服用西罗莫司24个月和12个月的两组患者，肿瘤体积和最大直径没有明显差异，这是否说明患者服用西罗莫司在12个月时疗效就达到峰值？如果是，服药满12个月后应该如何治疗？这都是我们当下面临的困惑。

西罗莫司的毒副反应则主要表现在口腔炎（52%）、高脂血症（40%）、皮损（30%）、呼吸道感染（29%）和蛋白尿（18%）。截止目前，仅报道有1例患者死于严重的呼吸道感染。

另外一种新型mTOR抑制剂—依维莫司，除了被美国FDA批准用于TKI治疗失败的转移性RCC的治疗外，还在EXIST-2研究中被证实对肾AML治疗有效。

EXIST-2是一项多中心随机双盲对照试验，共纳入例合并TSC或LAM的肾AML患者，随机分组并分别予以口服依维莫司和安慰剂，中位观察时间为38周，将肿瘤体积缩小50%以上认定为有反应。研究发现，依维莫司组反应率达到42%，而安慰剂组为0%，12个月肿瘤无进展率在依维莫司组和安慰剂组分别为92%和25%。

依维莫司常见的毒副反应包括：口腔炎（48%）、鼻咽炎（24%）、痤疮样皮损（22%）、头痛（22%）、咳嗽（20%）以及高胆固醇血症（20%）。

虽然诸多研究表明依维莫司在治疗TSC相关肾AML的疗效和安全性都差强人意，但其疗效是否持久、需要多长的服药疗程以及如何控制毒副反应等问题，都尚属未知。另外，依维莫司对于散发型肾AML是否有同样的疗效，也需要相应的临床试验来说明。

总结

肾AML是一种较为少见的良性肿瘤，可以散发，也可以合并TSC或者LAM。由于CT、MRI等影响学检查的普及，目前多系偶然中发现，出现血尿等临床表现已不多见。CT或MRI上见到肿块内脂肪成分是诊断肾AML的重要标志，但某些脂肪含量较少的肾AML，从CT和普通MRI常不易察觉，故需要行MRI化学位移同、反相位成像予以明确。

对于无症状而且肿瘤体积＜4cm的肾AML，积极随访是首要选择，而只有那些出现血尿等临床症状、瘤体较大、容易破裂出血的肾AML，才考虑干预治疗。手术切除、动脉栓塞是目前应用最多的治疗手段，但都应该根据每名患者的具体情况作出相应决策。

如果肾AML患者合并TSC、LAM而残肾功能欠佳者，口服mTOR抑制剂对延缓疾病进展有一定的作用，而且患者对毒副反应耐受尚可。当然，关于肾AML的治疗还有许多未知之数，就目前而言，应先确定是否合并TSC或LAM，再根据患者情况制定符合切身实际的治疗方案。

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