AI驱动的神经肿瘤MRI的自动疗效评价

神经肿瘤新疗法的发展需要可靠的、准确的终点进行疗效评价，虽然总生存率（OS）是疗效评价的最确定和最客观的终点，但它对其他干预措施(包括交叉治疗)很敏感。为了克服这些局限性，目前认为客观反应和无进展生存是可靠的评估疗效的终点，特别是在小样本和多线治疗的疾病中。

在神经肿瘤学中，无进展生存期（PFS）根据RANO(ResponseAssessmentinNeuro-Oncology)标准进行评估，该标准在临床试验中被广泛接受，并越来越多地用于常规临床实践中。RANO评估标准主要依赖于MRI，MRI可以对治疗前、治疗中和治疗后的肿瘤负荷进行定性和定量评估。

“传统”（RANO）评价治疗反应有其局限性：研究中CT/MRI读片不一致导致评价肿瘤治疗变化的准确性及可重复性差；RANO评估是基于肿瘤呈球形生长的假设，利用MRI上病灶最大直径的二维测量（2D）替代体积测量。然而，在临床实践中，这种假设并不总是准确的，因为脑肿瘤往往形状复杂，生长不均匀，一部分受局部解剖、治疗(如坏死区和手术腔)的影响。因此，肿瘤的体积或三维(3D)评估是长期以来研究的兴趣所在。虽然体积测量(3D)相比2D测量更准确可靠，但其需要人工使用专门的软件对MRI数据进行复杂而耗时的后处理，工作量繁巨，缺乏实用性。

为了克服这种传统的人工评估肿瘤负荷方法的局限性，有研究者拟构建一种新型的方案框架，以期达到：自动可重复性评价肿瘤负荷（多次）；构建可自动监测、预测的影像标志物；能够无缝整合到临床试验（或者将来的临床路径)分析过程中。

年LancetOncol杂志上报告了Kickingereder等人开发的一种综合的、可扩展的、有效的依赖于人工神经网络(ANN)的方法，使神经肿瘤MRI的全自动定量评估肿瘤反应成为可能。

研究设计

这项回顾性研究在欧洲38个机构开展，研究者们分析了来自德医院或欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）-试验的脑肿瘤患者MRI数据，以开发、训练和测试一种神经网络（ANN），用于在临床实践中自动解释核磁共振数据，并预测这些患者的肿瘤进展时间。

EORTC-是一项前瞻性随机2/3期试验，研究对象是标准放化疗后首次进展的胶质母细胞瘤患者。2期试验评估了贝伐珠单抗和洛莫司汀的最佳治疗顺序(4个治疗组，单药vs序贯vs联合治疗组)，而随后的3期试验(2个治疗组)将洛莫司汀单独治疗组和洛莫司汀与贝伐珠单抗联合治疗组进行对比。EORTC-研究包括名连续招募的患者(2期名，3期名)。影像学评估在基线时、治疗后每6周进行一次，直至24周，此后每3个月进行一次，直至最后一次随访。该研究共获得了欧洲38家机构个MRI扫描数据。MRI扫描采用统一方案，收集T1-w、cT1-w、FLAIR和T2-w的图像信息。每个数据集都有3个层面的分析：放射科医生对肿瘤体积的勾画、ANN对肿瘤体积的勾画、RANO对肿瘤反应的评价（单中心、独立中心）。研究流程如下。结果

海德堡培训数据集包括了名自年7月29日至年3月17日期间医院接受治疗的脑肿瘤患者。例患者中，例（80%）组织学确诊为胶质母细胞瘤，91例（20%）为低级别胶质瘤。为每位患者收集一次MRI数据，其中例（70%）为术前扫描，例（30%）为术后早期（72小时）或随访扫描。

为了实现人工神经网络的独立测试和大规模应用，研究者编制了两个纵向测试数据集：单机构海德堡测试数据集和多机构EORTC-测试数据集。海德堡测试数据集包括40名非连续患者次（平均每个患者5次扫描）来自多个时间点的核磁共振扫描数据，组织学证实为胶质母细胞瘤（n=25[63%]）或低级胶质瘤（n=15[38%]）。他们在年7月29日至年3月17日期间医院接受治疗。

EORTC-研究包括名患者(2期名，3期名)，共获得了欧洲38家机构的个MRI扫描结果。排除其中个MRI扫描，这是因为在将文件格式从DICOM转换为NIfTI后，数据被破坏（n=）；T1-w、cT1-w、FLAIR和T2-w序列不完全可用（n=）；或严重的伪影（n=7）。因此，多中心EORTC-试验数据集包括名患者，均为组织学确诊的胶质母细胞瘤，这些患者来自34家机构，年10月26日至年12月3日期间在4个制造商的16台不同的MRI扫描仪上进行了次MRI扫描（平均每位患者4次扫描）。

1、在自动识别、分割脑肿瘤方面，ANN有高度精确性。ANN性能稳定，在两个测试数据集中自动识别肿瘤体积与放射科医生识别的真实肿瘤体积高度一致（强化肿瘤和非强化肿瘤的一致性相关系数均≥0.98；如下图、表）。

2、在评价肿瘤反应方面，ANN具有较高的精确性。如下图所示，通过测量访视前后核磁上的容积，发现第2次访视时出现新病灶，肿瘤评价为进展。

3、与RANO相比，ANN评价是更可信的终点评价，其可信度超过了RANO方法的36%（87%对比51%）。（如下图）。

与RANO相比，ANN评价是更好的生存期预测指标，更加客观、准确（如下图）。

4、通过Cox回归分析，强化肿瘤体积基线水平和该体积的早期变化、MGMT启动子甲基化状态和糖皮质激素摄入量是预后相关因素。而非强化的肿瘤的体积及其变化与生存期无明显相关。如下表所示。

结论

使用ANN对MRI进行自动定量分析，可以为神经肿瘤的临床决策提供有价值的工具。无论从可靠性还是作为预测总生存率的替代终点来看，ANN自动定量评价都具有优越性。

ANN可以用于评估形状复杂和生长不均匀的脑肿瘤；为跨机构和临床试验的神经肿瘤学肿瘤反应评估标准化带来了巨大的希望；可以无缝接入临床试验分析中（及未来的临床路径）；不依赖于现有的基础设施；而且使研究人员能够管理和协调大型多站点临床试验中的MRI数据分析。

当然，ANN的应用也存在着一些挑战：真实世界中的鲁棒效应（Robustness，数据不均匀性及可得性）；工作流程整合接入；应用于自动高通量影像标记物的发掘；扩展到其它疾病。

总的来说，我们的结果表明，ANN能够在高通量下对肿瘤反应和影像学生物标志物的发现进行客观和自动化的评估，并最终为ANN在放射学中的应用提供一个蓝图，以改善临床决策。

参考：（1）Kickingerederatal.LancetOncol;20:-（2）MJvanetal.LancetOncol;12:-93.（2）医院沈慧聪教授在年北京抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员会专题学术沙龙的演讲内容

编辑：薛凤君

审校：张俊平

团队成员介绍薛凤君

主治医师，硕士研究生学历，毕业于首都医科大学神经外科专业。

具备神经外科学相关专业知识。

参研课题2项，发表文章2篇。

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姓名：张俊平

职称：主任医师、硕士生导师

职务：神经肿瘤化疗中心主任

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