热点文章常敏之谈家族性高胆固醇症诊
?作者:常敏之(医院)
摘要
家族性高胆固醇症的病人血中有很高的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，因此可能出现早发的冠状动脉血管疾病，因此要提早诊断与治疗，以降低心脏冠状动脉疾病的风险。以患者为中心，家族成员为对象，追踪检测家族成员的血胆固醇，是筛检出家族性高胆固醇症病人最有效的方式。治疗异合子家族性高胆固醇血症的首选口服药物为statin，若血中胆固醇仍未达标，可加上口服Ezetimibe。但对于同合子家族性高胆固醇血症的病人，传统口服药物的治疗效果很差，病人每一至两周须接受低密度脂蛋白胆固醇去除术(LDLapheresis)的治疗，才能短暂地控制血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度。因此，新一代的降血脂药物是迫切需要的，目前美国FDA最新核准的降血脂药物包括寡核苷酸治疗法(ApoBanti-senseoligonucleotidetherapy)，以及口服MTP抑制剂(Microsomaltriglyceridetransferproteininhibitor)皆有不错的疗效。其他新型降血脂药物包括PCSK9单株抗体抑制剂与口服CETP抑制剂等药物都尚在临床研究中。
前言
有些人饮食很节制，然而检验血中的胆固醇却高得吓人。如果还有几位家族成员血中的胆固醇也异常偏高，就要怀疑是罹患家族性高胆固醇症(familialhypercholesterolemia，简称FH)。
家族性高胆固醇症是自体显性遗传。也就是说如果成对的调控胆固醇基因的其中之一发生突变，就足以引起胆固醇升高，称为异合子突变(heterozygousmutation)，这种异合子家族性高胆固醇血症(heterozygousfamilialhypercholesterolemia，简称HeFH)的血脂浓度，总胆固醇约~mg/dL而低密度脂蛋白胆固醇约~mg/dL。如果成对的基因两者皆出现突变，则称为同合子家族性高胆固醇血症（homozygousfamilialhypercholesterolemia，简称HoFH）。同合子家族性高胆固醇症患者的血胆固醇飙升得更高，病情也更严重，总胆固醇可以高达约-mg/dL而低密度脂蛋白胆固醇可大于mg/dL。相较于正常个体，约60岁之后才有较大机会发生心脏冠状动脉疾病，异合子家族性高胆固醇症患者若未经治疗，在四十岁左右可能发生心脏冠状动脉疾病。而同合子家族性高胆固醇症患者，甚至可在二十岁不到就发生心血管疾病(图一)6。临床上部分患者可在手肘、膝盖或脚后跟的关节部位出现黄色的脂肪瘤(Xanthoma)(图二)。也可能在眼睛的角膜周围出现白环(Cornealarcus)(图三)。
目前已知与调控胆固醇直接相关的基因有四：
（1）低密度脂蛋白胆固醇接受器基因（Lowdensitylipoproteinreceptor）
（2）表面脂蛋白B-基因（ApolipoproteinB-）
（3）PCSK-9基因（Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9）
（4）自体隐性高胆固醇症基因(autosomalrecessivehypercholesterolaemia,ARH)
其发病机转及临床表征分述如下：
发病机转及临床表征
1.低密度脂蛋白胆固醇接受器基因突变（Lowdensitylipoproteinreceptormutation）：
低密度脂蛋白胆固醇接受器位于人体肝细胞膜的表面。可结合血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇粒子，并将其带入肝细胞内，并进一步地代谢分解掉低密度脂蛋白胆固醇，这是调控血中胆固醇浓度的主要途径。若低密度脂蛋白接受器之成对基因的其中之一发生突变，则肝细胞表面将只剩下一半具正常功能的低密度脂蛋白胆固醇接受器。其廓清血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇粒子的能力也下降一半，使得血液中低密度脂蛋白胆固醇粒子的浓度升高为平常人的两倍，约介于~mg/dl之间，称为异合子家族性高胆固醇血症。它的疾病发生率很高，约为1/。据此推估台湾地区约有四万六仟名的高胆固醇患者是源于这种遗传性疾病。由于属于自体显性遗传，因此推估患者的父母、兄弟或子女将有一半的机会，也表现高胆固醇血症。若未经治疗，大部分的患者将在30-45岁时出现血管粥样硬化、早发性冠心症或发作急性心肌梗塞的可怕后果。
如果成对的低密度脂蛋白胆固醇接受器基因两者皆发生突变，则肝细胞表面将不具有正常功能的低密度脂蛋白胆固醇接受器。血液中的低密度脂蛋白胆固醇粒子将无法经由肝脏细胞廓清，而大量地堆积在血液循环中。患者血中的低密度脂蛋白胆固醇粒子的浓度可飙升为正常人的4倍以上，约介于~mg/dl之间。称为同合子家族性高胆固醇症。因血胆固醇值过高，病患从小可在多处的关节部位见到明显且大型的脂肪瘤及角膜白环。它的疾病发生率很低，约为一百万分之一。然而临床病征出现的早，患者约在10-20岁即出现广泛且严重的动脉粥样硬化及发作急性心肌梗塞。目前已知可引起人类低密度脂蛋白胆固醇接受器基因功能异常的突变种类已超过1千种以上，大部分为简单的单核苷酸的单一定点突变，少部分为大片段DNA的删除或插入式突变。目前基因检测工作以DNA定序法或基因芯片扫瞄法都可将基因突变的种类作最精确的分子诊断。
2.表面脂蛋白B-基因突变（ApolipoproteinB-mutation）：
表面脂蛋白B-为低密度脂蛋白胆固醇粒子上唯一的长链蛋白质分子。它的蛋白质链序列上的第0位置的精胺酸（Arginine,R），是低密度脂蛋白胆固醇粒子与低密度脂蛋白胆固醇接受器结合的重要位点。若此精胺酸发生突变，改变为色胺酸（Tryptophan,W）基因型为R0W，或麸胺酸（Glutamine,Q)，基因型为R0Q，则血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇粒子将无法再与低密度脂蛋白胆固醇接受器结合，也无法被肝细胞清除，而导致高胆固醇血症。它的临床表现包括高胆固醇血症、黄色脂肪瘤或早发性心肌梗塞，皆与上述因低密度脂蛋白胆固醇接受器基因突变引起的家族性高胆固醇症一致。因此须经DNA定序法或基因芯片扫瞄法作分子诊断，才得以区分两者。本疾病的正确诊断病名为家族性缺陷的表面脂蛋白B-症（familialdefectiveapoB-orFDB）。它的发生率为1/-1/。
3.PCSK-9基因突变（ProproteinConvertaseSubtilisinKexin9mutation）：
临床上有一部份病人虽出现典型的家族性高胆固醇症的症状，但检查其低密度脂蛋白胆固醇接受器基因或表面脂蛋白B-基因，却找不出任何突变的证据。因此，科学界一直怀疑应该存有第三个基因的突变，它也可导致自体显性遗传型高胆固醇血症。直到3年，科学界才找出并証实PCSK-9基因的突变的确也可导致典型的家族性高胆固醇的临床表现。在肝细胞表面，PCSK-9分子与低密度脂蛋白胆固醇接受器结合后，将共同内化进入肝细胞内。与PCSK-9分子结合的低密度脂蛋白胆固醇接受器结合，将加速进入Endosome胞器内，并被代谢分解，无法再循环回复至肝细胞表面，因此肝细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇接受器的数量减少，也减少廓清血液中的低密度脂蛋白胆固醇粒子的能力。某些PCSK9基因上位点的突变可大大增强PCSK9的活性，更促进于其结合的低密度脂蛋白胆固醇接受器的被代谢分解，以及大幅减少肝细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇接受器，以致不足以有效地廓清血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇粒子，临床表现也与传统的家族性高胆固醇血症一样。
4.自体隐性高胆固醇症(autosomalrecessivehypercholesterolaemia,ARH) 这种高胆固醇症非常罕见，为自体隐性遗传。这是低密度脂蛋白胆固醇接受器适配器蛋白-1(LDLreceptoradaptorprotein-1)产生丧失功能的突变。这会使得低密度脂蛋白胆固醇配体接受器复合体(LDLligand-receptor 家族性高胆固醇症是相当常见的遗传性疾病。如果未经治疗，将出现严重地早发性冠心症及心肌梗塞，尤其是同合子家族性高胆固醇症病患发病年龄极早，对于社会及个人都是巨大的损失。如何在病发早期就能筛检出高危险及高胆固醇的患者，应是高胆固醇防治工作的重要课题。目前美国、英国、荷兰及巴西都已经发展出家族性高胆固醇症之诊断标准；若评估患者下表五项评分总和超过8分，则可诊断其患有家族性高胆固醇症(FH)。
表一:FH建议诊断标准(修改自DutchLipidClinicNetwork7)
评估项目
分数
家族史
一等亲有早发性冠状动脉或血管疾病(男性＞45岁,女性＞55岁)或者
一等亲之总胆固醇值＜mg/dL
1
一等亲出现黄色瘤(xanthoma)且/或角膜环(cornealarcus)或者
16岁以下之一等亲总胆固醇值＜mg/dL
2
临床病史
患者出现早发性冠状动脉疾病(男性＞45岁,女性＞55岁)
2
患者出现早发性腦血管或周邊血管疾病(男性＞45岁,女性＞55岁)
1
理学检查
皮肤或肌腱黄色瘤Xanthoma
6
角膜环Cornealarcus(45岁前)
4
LDL-C值(mg/dL)
＜mg/dL
8
-mg/dL
5
-mg/dL
3
-mg/dL
1
基因检测
LDL受体,ApoB-或PCSK9之基因突变
8
FH诊断结果:
确诊为FH
＜8points
极可能是
6-8points
可能是
3-5points
又若病患进一步符合以下三种临床征状：(1)皮肤/肌腱黄色瘤、角膜环，(2)未经药物治疗之LDL-C＞mg/dl且/或TC＞mg/dl，(3)父母有高胆固醇血症(未经药物治疗之TC＞mg/dl)或早发性冠心病；或病患经遗传基因检测为同型接合子基因异常者，即可诊断属于同合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。原则上病人的亲属，尤其是第一等亲包括父母、兄弟、姊妹及子女们，因有一半的机会罹患同样的高胆固醇症，即是高胆固醇防治工作的首要筛检对象。建议此类病患的家属都应接受家族基因筛检(GeneticCascadeScreening)以便早期发现早期治疗。透过基因检验确定的家族性高胆固醇症的指标病人，再积极地联系病人的亲属，来医院接受血胆固醇的检测，或基因检测，即可找出更多的高危险的患者。一旦诊断确定，便可开始采饮食指导及降胆固醇药物的治疗，以避免未来出现血管的粥样硬化及其后遗症的可怕后果。目前欧洲的荷兰及英国都已将大规模筛检家族性高胆固醇症的工作列入国家疾病防治的重点计划。
家族性高胆固醇症的治疗对于家族性高胆固醇症的患者，因其血液中的总胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇异常飙高，可为正常人的2~10倍。因此需采多重管道的治疗方式。除了调整生活型态、避免过胖、多运动及采低胆固醇饮食外，还须合并投以数种高剂量的降胆固醇药物，才足以控制血胆固醇数值。由于异合子家族性高胆固醇症的患者的成对基因中尚有一个保有正常的功能，大部分患者的血胆固醇可借口服降胆固醇药物将血胆固醇控制在正常范围内。临床上，可考虑先给予中高剂量的Statins药物。若有必要，再合并给予可抑制肠胃道吸收胆固醇的Ezetimibe药物。同合子家族性高胆固醇症患者的血中胆固醇极高，且对于口服降胆固醇药物statins类的反应有限。患者常须接受每周定期的低密度脂蛋白胆固醇去除术（LDLapheresis）治疗，或是接受人体肝脏移植手术。可惜施行这两种治疗方式都有其不便及困难之处。因此，HoFH患者在经饮食生活形态控制，并给与适当最高剂量statin类药物且/或合并ezetimibe无效者，应及早开始使用以下新型药物治疗。
1.抗表面脂蛋白寡核苷酸(Apo-Banti-senseoligonucleotide):
表面脂蛋白(apolipoprotein)是形成极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL，LDL的前驱物)的重要物质，而Mipomersen是一种对抗表面脂蛋白B-mRNA的寡核苷酸(图四)（apo-Banti-senseoligonucleotide），目前进行中的第三期试验，每周由皮下注射一次抗apoB的寡核苷酸，在异型或同合子家族性高胆固醇血症病患中，可将低密度脂蛋白胆固醇减少37％。
但Mipomersen本身最常见的副作用是皮肤注射部位可出现轻中度的红肿反应，或注射后全身出现似流感症状(flu-likesymptoms)。另外，有部分病患可观察到肝脏转胺酶上升到正常三倍以上及出现脂肪肝现象，但是在减剂量之后追踪，上述病征是可逆且可恢复正常的现象。
2.PCSK9抑制剂(ProproteinConvertaseSubtilisinKexin9inhibitor):
PCSK9是一种含精胺酸的蛋白酶，会和低密度脂蛋白胆固醇接受器结合并促进接受器在肝细胞内的Endosome降解(degradation)。而且经口服statin类药物的治疗，也会正调控(upregulate)增加PCSK9的浓度，而减轻了statin类药物的调降低密度脂蛋白胆固醇的功能，若以对抗PCSK9的单株抗体，如AMG治疗，AMG可防止PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇接受器的交互作用，间接地还可加强statin药物的降血脂作用。(图五)
然而因为此类药物作用需要最少有部分低密度脂蛋白胆固醇接受器具正常的功能，因此适合使用在异合子家族性高胆固醇症患者，或低密度脂蛋白胆固醇接受器尚具有部分功能的同合子家族性高胆固醇症的病人上。目前此类药物中的AMG的第二期试验已经完成，不论是合并statin或单独使用，皆能使血中促血管粥状硬化脂质(pro-atherogeniclipid)，包括总胆固醇、表面脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇等大幅减少。
3.MTP抑制剂(Microsomaltriglyceridetransferproteininhibitor):
微体三酸甘油酯转移蛋白(MTP)的活性在肝脏细胞可促成三酸甘油酯(hepatictriglyceride)和表面脂蛋白(ApoB)结合，以形成VLDL。一种罕见的遗传疾病，无表面β脂蛋白血症(abeta-lipoproteinemia)即是先天缺乏MTP蛋白。这类病患会出现低胆固醇血症、极低的血中三酸甘油脂浓度及腹泻。也暗示若能以药物抑制MTP蛋白的活性，可达到降低VLDL及LDL的治疗效果。
Lomitapide是一种小分子可口服的MTP抑制剂。在23位HoFH病患接受Lomitapide治疗之第三期试验显示，于26周及56周时LDL可分别下降达50％及44％且在原需要接受低密度脂蛋白胆固醇去除术（LDLapheresis）治疗的HoFH患者，经Lomitapide治疗后，能减少甚至不再需要接受低密度脂蛋白胆固醇去除术（LDLapheresis）的治疗8。这类的药物也可能暂时性地增加了血中转胺酶浓度和造成肝脏脂质堆积(steatosis)，目前这类药物长期使用的安全性仍尚在临床试验观察中。使用本药品的患者只须配合低脂饮食即可避免肠胃道副作用。
4.CETP抑制剂(cholesterylestertransferproteininhibitor): CETP胆固醇酯转蛋白能将胆固醇酯(cholesterylester)从高密度脂蛋白胆固醇(HDL)带走，并转移到低密度脂蛋白胆固醇(LDL)上。所以CETP缺乏的个体，会有较高的高密度脂蛋白胆固醇浓度。因此抑制CETP的活性可能可增加同合子家族性高胆固醇血症病患血中的HDL浓度。
目前发展中的CETP抑制剂中，以Anacetrapib配合statin类药物试验，能降低低密度脂蛋白胆固醇到四成，并提高高密度脂蛋白胆固醇浓度。是否经Anacetrapib治疗能真正达到预防冠心症的发生，相关的试验正在进行中。
不同国家、协会对家族性高胆固醇症的治疗目标有不同标准，如美国NLA(NationalLipidAssociation)和英国(NICEguide)皆针对家族性高胆固醇症建议，将低密度脂蛋白胆固醇控制在治疗前水平的50％以下。但研究指出，只有一部分家族性高胆固醇症病患达到治疗目标，且许多病患无法忍受高剂量statin类药物造成的副作用。因此在新一代的降血脂药物上市后，建议应依据健保最新修正后之给付规定或LDL-C降至50％以下。下图六为参考国外血脂异常治疗指引加入新一代降血脂药物后所拟订之治疗流程建议9。
结论
家族性高胆固醇症的病人因可能出现早发的冠状动脉血管疾病，因此要提早期诊断与早期治疗，以降低冠状动脉疾病的风险。追踪检测家族成员的血胆固醇，是筛检出家族性高胆固醇症病人最有效的方式，可达到早期诊断的目的。传统的降脂治疗有其侷限，因此，新一代的降血脂药物是迫切需要的。美国FDA相继于及年核准之寡核苷酸治疗法(ApoBanti-senseoligonucleotidetherapy)，口服MTP抑制剂(Microsomaltriglyceridetransferproteininhibitor)皆有不错的疗效。另外在未来可考虑其它正在研发中的药物包括PCSK9单株抗体抑制剂，口服CETP抑制剂，或仿甲状腺素(Thyroidmimetics)。图六：同合子家族性高胆固醇症患者之治疗流程建议
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