诺贝尔医学奖ldquo氧气感应机制
GreggL.Semenza教授、英国牛津大学教授PeterJ.Ratcliffe爵士、WilliamG.KaelinJr.教授
WilliamG.KaelinJr.教授于年出生于美国纽约。他在杜克大学获得医学博士学位，随后在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研究所进行了内科和肿瘤学的训练。年，他成为哈佛医学院的正式教授。自年以来，他一直是霍华德·休斯医学研究所的研究人员。PeterJ.Ratcliffe爵士于年出生于英国兰开夏郡。他毕业于剑桥大学，随后在牛津大学成立了自己的独立研究小组，并于年晋升为教授。GreggL.Semenza教授于年出生于美国纽约。他在哈佛大学获得生物学学士学位，并于宾夕法尼亚大学获得博士学位（MD/PhD）。在约翰霍普金斯大学完成博士后训练之后留校任教，并于年晋升为教授。氧气的重要性不用多提，近期看过《攀登者》的读者应该都能有直观的感受。包括人类在内，地球上的动物都需要氧气才能生存。但氧气如何影响细胞的生命活动，细胞又如何适应氧气水平的变化，这些问题科学家们却一直没能研究的很清楚。这三位科学家的工作，正是揭示了这些重要过程的分子机制。这不仅为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。缺氧诱导因子HIF的发现促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高是对低氧水平（缺氧）的关键生理响应，这会导致机体增加红血球的产生。这一现象在20世纪初就已为人所知，但是氧气水平的变化如何诱导这一现象发生仍然并不清楚。GreggSemenza教授研究了EPO基因，以及氧气水平的变化如何调控这一基因。他们使用基因修饰小鼠进行实验，发现位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的响应。PeterRatcliffe爵士也研究了EPO基因的氧气依赖性调控，两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，而不仅只存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中起作用，是一种通用机制。GreggSemenza教授的进一步研究发现，一种蛋白质复合物能够以一种氧依赖的方式与上述DNA片段结合，他称这种复合物为缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）。年，GreggSemenza教授发表了他的一些关键发现，包括鉴定编码HIF的基因。HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成，即所谓的转录因子，现在称为HIF-1α和ARNT。缺氧条件下细胞响应的分子机制“意外”的VHL当氧气水平很高时，细胞中几乎没有HIF-1α，而当氧气水平低于正常值时，HIF-1α的水平会增加，可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因（图1）。这是因为，正常氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器（蛋白酶体的发现荣获了年诺贝尔化学奖）会迅速降解HIF-1α，而在缺氧情况下，HIF-1α的降解却被抑制。在蛋白酶体降解HIF-1α之前，一种小肽——泛素（ubiquitin）会作为“降解标签”加到HIF-1α蛋白上，不过，泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α仍然是一个未解之谜。答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因调控的同时，WilliamG.KaelinJr.教授正在研究一种遗传综合征，即vonHippel-Lindausdisease（VHL病）。这种遗传疾病会导致具有遗传性VHL突变的家族罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin教授发现VHL基因编码的一种蛋白质可防止癌症发作。意外的是，Kaelin教授还发现显示缺乏功能性VHL基因的癌细胞中会出现缺氧调节基因的异常高水平表达，而当VHL基因重新引入癌细胞后，这些基因表达恢复了正常水平。这些线索表明VHL以某种方式参与了对缺氧响应的调控。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是一个蛋白质复合物的一部分，该复合物用泛素标记蛋白质，加上“降解标签”的蛋白质随后在蛋白酶体中降解。Ratcliffe和他的研究小组随后做出了一项关键发现：证明VHL可以与HIF-1α相互作用，这对于正常氧水平下HIF-1α的降解是必需。这最终将VHL与HIF-1α联系起来，VHL这个“意外发现”也参与了细胞对于氧气水平变化的响应。细胞如何感应氧气水平变化？上述工作仍然不能完全细致地解释氧气水平如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用，也就是说，前面的工作揭示了细胞在氧气水平发生变化时如何做出正确响应，但细胞是如何“知道”氧气水平发生了变化的呢？Kaelin和Ratcliffe都猜测氧气感应的关键应该还与HIF-1α有关，答案可能就在蛋白结构域中的某个位置。年，在两篇同时发表的文章中他们报道，在正常的氧气水平下，HIF-1α的两个特定位置处会加上羟基（图1）。这种蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化（prolylhydroxylation），使得VHL能够识别并结合HIF-1α，从而解释了正常氧气水平如何通过氧敏感酶（即脯氨酰羟化酶prolylhydroxylases）来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究确定了相关的脯氨酰羟化酶。研究还表明，HIF-1α的基因激活功能也受到氧依赖羟基化作用的调节。这些发现揭示了细胞的氧气感应机制。细胞对氧气的感应和适应影响生理功能和病理过程
总所周知：两个氢原子和一个氧原子组成了“水分子”，水分子是一种奇异的化合物，人体75%以上是水，年诺贝尔医学奖“氧气感应机制”在科学层面揭示了人体水路代谢循环系统的重要运行原理；即”氧气感应机制”，氧气感应使得多种组织细胞能够调整新陈代谢以适应变化的氧气水平，例如剧烈运动中的肌肉组织。此外，新血管生成、红细胞产生、免疫系统响应以及许多其他生理功能也可以通过“氧气感应机制”进行微调，而这种“微调”的核心运行机制则是水液代谢循环系统中各腺体，神经，血液，气体交换，细胞微水路系统代谢等等的总体运转和控制枢纽。清华大学能源生物实验室虎发光教授在《水路医学》一书中指出：水生万物，也能制约万物，损害万物才符合逻辑辩证法。正常人含水占总体重量高达75%左右，现在人普遍体重超标，周身浮滂、大肚子、胖子人多，其含水量更会加大，超大量的肉含水、油、脂肪等使之体内垃圾也增多。以上种种体内的垃圾是细菌和病毒滋生的温床，细菌和病毒在繁殖中吸收了大量细胞水液中氧气，这会严重消耗水液中的氧气含量，这会直接造成细胞缺氧，间接更容易引起水路循环系统代谢过程中发生以下问题：1.水液循环过程中因缺氧造成沉积或侵袭到关节中，就会引起它的活动受限，或是屈伸不利，或是日夜疼痛难忍的关节病；进入肌肉则使其臃肿酸胀，是各种疾病起源的祸根，又是亚健康人群基础的底料。
2、水液循环过程中因缺氧造成侵袭到脏器组织后，因其正常的功能失调，可直接引起脏腑器官相应的病灶或病名。如肝脾肿大、肺炎、肾结石、胃穿孔、肠粘连等。
3、水液循环过程中因缺氧造成游离到腺体组织中，可阻塞各种激素与腺体酶源分泌供应与合成，引起免疫功能的下降，导致一些重大或原因不明，或是长期治之不愈性的疾病。如免疫缺陷性的疾病、白血病、小儿脑瘫、过敏性的哮喘、牛皮癣等。
4、水液循环过程中因缺氧造成混合于水液代谢通道与淋巴内循环，或是属水液系统组织中的，则会引起脏器与细胞组织，或是各个循环与代谢系统紊乱或阻塞，又可导致百病丛生。
5、水液循环过程中因缺氧造成贴附在血管中，则可引起其管道的狭窄，动脉硬化，形成血栓致人死地。如心、脑梗死病，肾动脉硬化症、血栓性动、静脉炎（周围血管病）等。
人身水分含量过大也就会造成脂肪的堆积、胆固醇的增高、游离脂肪酸、乳酸毒素的增加（水路医学把其比作水面上的污油与游动污物，它是化合酶与不同毒素混杂的游离物），细胞膜中自由基的不稳定等。
“氧气感应机制”科学的证明了自由基就是人体细胞在分解氧原子时，所形成一个少了电子的原子，它可随处漂荡在每个细胞中到处游动。如要稳定自己它会从别的原子中抢借一个电子稳定自身，造成被抢走的原子中自己不稳定，它也会到处抢别的电子来站稳自己，这样使体内原本有序排列的细胞出现紊乱的结果，又造成各正常细胞严重不稳与损伤。这就出现了通常所说细胞过早“氧化”或“老化”的现象，也就是体内自由电子不稳定，因而导致免疫功能减退的结果。
因此说，诺贝尔医学奖发现的“氧气感应机制”的有力的证明了人体内水的“管道”代谢循环系统发生紊乱和障碍，都可导致血液循环与其各个细胞的平衡紊乱，乳酸毒素与游离脂肪酸的增加，以及自由基膜电位的不稳定，这些都会导致人体不同种类大小疾病，甚至癌症也都与其有关。
《外治医学水路学》认为：水在人体初期刚出现有失调现象就会有大汗淋漓，或汗孔闭塞发热，或有二便失调，或渴饮，或排尿困难与失禁无常等；水液粘稠可导致鼻涕、囊液、痰液、白带、尿浊、淋巴水肿、肌肤肿滂、关节积水、脏腑与组织间的积液等分泌物滞留或增多的症；水液再进一步的粘滞成团状的往下发展，就会导致软组织粘连，或有条索状软包块、滑囊、膜炎、各种器官与腺体的囊肿、腰椎间盘纤维环水肿疼痛、鼻炎粘膜增生、输卵管阻塞不孕症、胰腺分泌胰岛素管道受阻的糖尿病、肥胖症、脂肪肝、甲状腺肿大、肾上腺等腺体分泌与排泄失调，免疫下降，就会造成机体无力，颜面色泽的变化，甚至有些斑或痤疮、痘结都与水液粘滞。与激素免疫的腺体分泌液失调有着直接关系。
水液代谢循环出现系统失调和氧气感应机制之间存在着紧密的内在联系。人体水液中由于细胞和病毒大量滋生而导致的氧气浓度变化直接引起水路代谢循环系统发生紊乱和障碍。
如果水液凝聚团块就会形成有形有样的脂肪瘤、子宫肌瘤、栓性结节、条块状疙瘩，乳腺与前列腺等腺体的增生、肝脾肿大、硬化、良性结节、包块等；水液熬枯涸结成垢，可导致软骨膜增生的颈、腰椎等关节病、脚垫鸡眼、癌包硬肿块等，就连各种结石病亦属于水液的混杂与钙盐结晶等因素才形成的。
另有高脂血粘症、高胆固醇、高血糖、心脑供血不足、手足麻木、肾病综合症、亚健康综合症（机体水盛会加重肾的代谢负担，细胞缺水会导致机体疲乏无力或各器官组织缺氧）眼疾、许多疼痛症除去外部直接受刺激外，大都与肌体局部有肿胀性的炎性刺激，或局部包囊肿块压迫局部神经，或有菌无菌性水肿使神经根部受到刺激也会引发疼痛病等等，也与属水系统紊乱或其阻塞最为关键。
通过上述“氧气感应机制”揭示的水液代谢循环障碍原理，水液由稀到稠会导致不同病症的规律，总结出“氧气感应导致水液循环系统障碍性致病”它还有如下特点：
1.肿胀浮滂囊块硬
滞留生结水液失调致病不仅会有二便失调，汗孔闭塞或大汗淋漓，或全身性的水肿，浮滂或局部肿胀，器官组织积液、囊肿。良性肿瘤包块或癌症结块的硬结，软骨膜增生肥大等，由稀——稠——囊——结——块等阶梯式发展演变的规律。
2.压迫神经常疼痛
挤压脏器由于体内水液在不同因素下，易发生粘连，易生囊肿结块，易压迫或刺激神经，易发生疼痛。如软组织病变中的肩周炎、滑膜炎、软骨炎、腰纤维环水肿刺激神经导致腰腿痛，或局部肿胀结块等，都会使肌膜粘贴挤压或刺激局部条段内的神经而引起疼痛或剧痛。
3.水滞稠黏血不清
致血粘稠人体发胖超重，大都是体内肉含水多，脂肪堆积而导致血中的血脂、胆固醇、游离脂肪酸、尿酸、酶、糖、血小板、尿肌酐、尿素氮等化合物的增高而多病。可能现在人人都了解胖子易患“三高症”等多种疾病。在我国医学史书上也有肥人多痰湿，动喘汗多。肥胖人多病寿短的说法。
4.腺体失调怪病生
阻塞腺体人体内大小约有多个腺体，它们根据各部位功能所需要的化合物质，都在发挥各自的功能与脏腑发挥协调作用。有的掌管分泌生长激素让人长大，有的分泌不同类别的激素，各自掌管其组织器官平衡等等。但它们产生腺液大都需要其管线才可运出。比如人吃干燥的东西需要腮腺水液才能稀释食物，这首先需要腮腺管的通畅，此腺分泌水液才能流出。又如胰岛素单位按“个”定量的，每天需从胰腺腺体内分泌产出24—48个胰岛素输送到肝脏调节肝糖原，这样才能保持人体血糖的平衡与稳定。既然它以“个”的数量词来表述，更应该需有管道的通畅才可将其运送到目的地去。如果身体有稠粘的液体或其它不利物质因素的增多，如血液中的酯、醇、酸毒污垢等，都会阻滞或挤压腺管而影响各腺体分泌功能，导致大病、重病与怪病重生的难治。甚至就连牛皮癣、严重的过敏性疾病、肿瘤、或一些属免疫性重大疾病等，多与腺体分泌功能紊乱有着直接或间接的关系呢。
5.淋巴受阻多病种
易堵淋巴《外治医学水路学》把淋巴水液循环视为水液内循环的环线路。清亮稠浊的淋巴水液，附血液循环有吞噬细胞中的病菌作用，当畅通环流不息。如一旦其循环代谢不畅或阻滞会出现局部结节、肿胀性的炎症。它又是癌症转移与疾病恶化的枢纽与桥梁。其性质与生病的特点多是：它脏累及，自己撒娇。爱管闲事，易长肿包。不会保密，到处报告。吾行我素，易阻通道。诸药不理，行血难疗。落户万家，治水定效。
6.久病顽症药难攻
病久难治因水液失调或代谢循环发生障碍，不仅导致病种复杂而多，而且还是久治不愈的顽症较多，缠绵不愈。许多针药不及，手术不罢，推拿不动，拔罐不走，气疯名医，难死药神。比如一个小小的鼻炎，眼睛泪囊管不通或有眼长白膜的症状，或女性卵巢囊肿肌瘤，男人前列增生肥大，淋巴循环障碍引起的下肢水肿、甲状腺病或软组织损伤而引发的病症、肿瘤，甚至牛皮癣与严重过敏症，也可能与腺体淋巴循环失调性的受阻有关。
这是因为局部病灶中已有外在坚韧而富有弹性包膜的形成，或因寒、痰、湿、结等有形或无形明水或“暗水”，其导致“水路”系统或细胞膜电位差的失衡与不稳，导致多系统功能的出现了障碍，因而又给血液循环药物的吸收，增加难度性的屏障，故而难治。
氧气感应机制通过水路医学原理证明了例如，患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血。EPO由肾脏中的细胞产生，对于控制红细胞的形成至关重要。此外，氧气调节机制在癌症中具有重要作用。三位获得诺贝尔医学的科学家不仅帮助我们了解氧气与细胞的“互动机制”，也为证明“水路医学的科学性”，做出了重要贡献。更为研发治疗贫血、癌症等多种世界性疑难疾病的治疗方案奠定了坚实基础。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇- 上一篇文章： 诊断黑色素瘤中的黑色素细胞标记物
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