吴照球团队揭示血管内皮ZEB1蛋白在肿瘤

责编丨兮

恶性肿瘤因快速生长而导致其对营养和氧气的需求远超正常组织。一方面，肿瘤细胞通过糖酵解分解葡萄糖而获得能量，并产生大量乳酸造成肿瘤酸化微环境；另一方面，大量生长因子的分泌刺激未成熟血管的生成，造成肿瘤血管形态异常化。异常的血管形态导致血流不畅且易漏、氧气供应减少，引起肿瘤组织发生缺氧、酸化及组织液高压，使得免疫细胞和抗癌药物无法到达病灶，大大降低治疗效果。传统的抗血管生成策略主要通过抑制肿瘤血管生成，限制肿瘤获得氧供和营养物质，进而抑制肿瘤生长和转移。这种疗法往往会引起肿瘤血管的过度“修剪”（excessivepruning）而快速引起耐药，加剧肿瘤恶化。因此，寻找一种既能恰当地修剪异常化的肿瘤血管（即减少血管生成）又能正常化剩余血管的策略，已成为近年来抗血管生成治疗和药物研发领域的努力方向。

年2月10日，中国药科大学吴照球团队在JClinInvest上在线发表题为InactivatingendothelialZEB1impedestumorprogressionandsensitizestumorstoconventionaltherapies的研究论文，揭示了血管内皮ZEB1蛋白在肿瘤发生发展中的关键作用及分子机制，并提出了靶向ZEB1蛋白联合常规化疗或免疫检查点阻断疗法的肿瘤治疗新策略。

作者报道锌指转录因子ZEB1在癌旁组织中低表达（或无表达）而在癌组织的内皮细胞中特异性高表达，其表达水平与肿瘤病理分级、远端转移正相关，与病人的总生存率负相关。接着，作者应用构建的内皮细胞特异性ZEB1敲除小鼠移植瘤模型，发现敲除ZEB1不影响荷瘤鼠重要生命器官的组织学结构和生理功能；在减少肿瘤血管生成的同时也促进剩余血管的正常化（如增加血管完整性、增强血管灌注功能以及减少红细胞和组织液外漏等），进而改善肿瘤内部缺氧、高酸的恶性环境，抑制肿瘤增殖和器官转移。此外，敲除ZEB1也促进了免疫细胞特别是CD4+、CD8+效应性T细胞向肿瘤深部的浸润，增强肿瘤对低剂量一线化疗药顺铂和免疫检查点抑制剂anti-PD-1抗体的应答（可引发肿瘤消退）。

机制研究结果表明，敲除肿瘤内皮细胞ZEB1抑制组蛋白乙酰基转移酶CBP/p募集至TGFβs（包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3）基因启动子，下调启动子上H3K4Ac、H3K14Ac、H3K18Ac等组蛋白的乙酰化水平，进而抑制TGFβs基因的转录、翻译及分泌（至周边微环境），并最终抑制胞内及胞外TGFβ/SMAD信号通路。敲除肿瘤内皮细胞ZEB1一方面通过抑制ZEB1/TGFβ/SMAD/VEGFA-ANG2信号轴并经自分泌途径减少异常化血管生成、促进剩余血管正常化，改善血管灌注功能，增加免疫细胞浸润和药物运送；另一方面通过抑制ZEB1/TGFβ/SMAD信号轴并经旁分泌途径抑制肿瘤细胞的增殖、血管渗入、血道转移和淋巴转移，增加抗肿瘤免疫（图1）。

图1.ZEB1/TGFβ信号轴促进肿瘤恶性进展

课题组成员傅蓉副教授、博士生李艺、硕士生姜楠和博士生任博雪为本文的共同第一作者，吴照球教授为通讯作者。中国药科大学副校长陆涛教授对论文亦有重要贡献。

转载请注明：http://www.lwoak.com/jbfl/9451.html