放大免疫疗效,根除肿瘤PD1联合l
“三个臭皮匠顶个诸葛亮”，在癌症治疗中，往往需要几种治疗方法的共同努力才能消灭癌症。当免疫治疗药物PD-1抗体与化疗或靶向药等两种药物联合治疗时，效果通常比单用PD-1更加出色。
双药效果大于单药。
而来自法国阿古斯塔夫·鲁西综合癌症研究所（GustaveRoussyComprehensiveCancerInstitute）的研究人员对癌症下了一副“猛药”，在两种药物联合治疗的基础上进行了更大胆的尝试：三药联合治疗！
免疫治疗+化疗+限制热量，这种少见的组合形式也带来了非同寻常的治疗效果，将肿瘤小鼠的完全缓解率提高到90%！
研究人员将纤维肉瘤小鼠分成两组，两组小鼠同样先接受化疗药的治疗，并在接受化疗后的第8天进行免疫疗法PD-1的治疗。不同的是，一组小鼠在接受化疗的同时进行了限制热量（禁食、热量限制类似物）的处理措施，而另一组小鼠则单纯的只接受化疗。
这个小小的改变却带来了截然不同的治疗效果！
化疗+PD-1治疗小组的9只小鼠中有2只肿瘤完全消除。
化疗+限制热量+PD-1治疗小组的小鼠由于限制热量的方式不同，分别达到了9只中有4只、9只中有7只、9只中有8只小鼠肿瘤完全消退的好成绩。
换算成完全缓解率，化疗+限制热量+PD-1组的完全缓解率分别为45%、77.8%、88.9%。相比化疗+PD-1组效果翻了不止一倍。
饥饿让免疫细胞活性更好
“饿死癌细胞”的想法并不罕见，早在8月份，我们就曾报道通过限制红肉、鸡蛋的某种氨基酸，可以让癌细胞失去活力，显著增强癌症治疗。
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但在这次的实验中，研究人员发现，通过禁食或一种名为“热量限制类似物”的新型药物可以诱导激活癌细胞的自噬以及促进PD-1的广泛表达。
“热量限制类似物”：
热量限制类似物（CRMs）是一种通过减少蛋白的乙酰化来模拟饥饿的生化作用的化合物。若对培养的癌细胞进行这种化合物处理，会刺激细胞自噬(autophagy)。羟基柠檬酸（hydroxycitrate）作为一种CRM，能改善免疫功能正常的小鼠模型中纤维肉瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌和乳腺癌的化疗功效。使用其他CRMs和能诱导自噬的化合物也能获得类似的结果。
在接受化疗的第3天，研究人员对小鼠进行了2天的禁食或用热量限制类似物的药物进行24小时的喂食。结果显示，这样的处理显著影响了个与免疫活性相关的基因，让20条细胞通路出现了明显富集。
细胞通路
与单纯化疗相比，限制热量还能进一步扩大巨噬细胞、增加了早期的活化淋巴细胞等。
限制热量，“放大”免疫疗效
“免疫原性细胞死亡”(ICD)诱导剂是化疗药中的一种，它也能够促进癌细胞的自噬，并激活肿瘤组织周围的免疫细胞，提高免疫疗效。因此，在PD-1与化疗联合治疗时，效果往往更好。
而限制热量就像是免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂的“放大器”，可以在原有的基础上增强化疗对免疫治疗的敏感性，进一步提高免疫治疗的效果。
因此，当化疗+限制热量+PD-1共同治疗时，对癌细胞的消除作用自然也是翻倍的。
即使是更换了另一种毒性更小的化疗药，化疗+限制热量+PD-1的治疗组合依旧能够达到文章开头描述的相似效果。根据限制热量的方式不同，可以达到90%、80%、70%的完全缓解率。
虽然目前该研究仅在小鼠中进行，但我们期待它能够在其他癌种甚至癌症患者中看到更好的疗效。
参考文献：
1、SarahLévesque,JulieLeNaour,etal.Asynergistictriadofchemotherapy,immunecheckpointinhibitors,andcaloricrestrictionmimeticseradicatestumorsinmice,OncoImmunology()
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