排兵布阵,全程管理杨宏英教授以基因筛
近年来卵巢癌全程管理体系日趋成熟，各大临床研究结果相继公布，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌维持治疗中优势凸显。基于基因筛查结果分层管理，制定精准化维持治疗方案在卵巢癌的全程管理中发挥着重要作用。为此，本报特别策划项目，邀请妇瘤领域专家学者，阐述临床决策思路，分享全程管理经验。今天我们邀医院杨宏英教授，本文整理访谈精要，与读者分享。
杨宏英教授
医院（昆医院）主任医师、妇科科主任、博士生导师
年度第三届国之名医盛典—国之名医·优秀风范奖
年度云南省政府特殊津贴获得者
年度国家级优秀专业基地主任获得者
中国肿瘤临床学会（CSCO）理事
中国肿瘤临床学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员
世界华人医师协会肿瘤医师协会常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员
中国老年学会妇科分会常委
中华医学会妇科肿瘤学分会第五届委员会委员
中国医师协会微无创医学专业委员会第二届委员会妇科肿瘤专业委员会委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会委员
全国阴道镜及宫颈病理学协作组（CSCCP）委员
云南省医学会妇科肿瘤分会主任委员
医院协会妇科管理专业委员会主任委员
云南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
杨宏英教授专访
理想手术、规范化疗和维持治疗——全程管理三大环节缺一不可Q1您如何定义“卵巢癌全程管理”？其关键环节有哪些？杨宏英教授：传统的卵巢癌管理理念是手术+化疗，近年来全程管理体系日益完善，手术+化疗+维持治疗这一模式逐渐深入人心。对于新诊断的卵巢癌患者，首先需全面评估，决定直接开展手术治疗或是在新辅助化疗后进行间歇性肿瘤细胞减灭术，手术后辅以规范足量的化疗以及维持治疗。大约70%以上的患者在初次治疗后会出现疾病的复发，复发后再次评估，选择手术或化疗以及二线维持治疗。
卵巢癌全程管理的关键有以下三点：第一，理想的肿瘤细胞减灭手术，术后残留病灶应小于1cm，最佳结果是实现无肉眼残留病灶（R0）；第二，术后辅以规范且足量的化疗；第三，化疗结束后的维持治疗至关重要。
近年来指南推荐的维持治疗主要有抗血管生成药物和PARP抑制剂，临床试验数据显示，PARP抑制剂维持治疗获益明显。当前，美国食品药物管理局（FDA）已批准PARP抑制剂用于卵巢癌患者一线维持治疗、铂敏感复发后二线维持治疗以及后线治疗。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南中提到，不建议重复使用PARP抑制剂，因此，在卵巢癌全程管理过程中，应妥善选择使用PARP抑制剂的最佳时机。
基因筛查，分层管理；预测预后，精准防治Q2对于新诊断的卵巢癌患者，您如何看待基因筛查的重要性？
杨宏英教授：美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议所有新诊断的卵巢癌患者均进行基因筛查，包括检测BRCA状态、微卫星不稳定（MSI）、错配修复基因（dMMR）、同源重组修复缺陷（HRD）和肿瘤体细胞突变。基因筛查的目的，首先便于患者的分层管理，不同BRCA状态的患者使用PARP抑制剂维持治疗的获益存在差异。其中，BRCA突变（BRCAm）患者获益最为显著，因此推荐PARP抑制剂作为BRCAm患者的一线维持治疗；HRD阳性患者的获益仅次于BRCAm患者，也可选择PARP抑制剂用于一线维持治疗；HRD阴性患者的获益有限，可考虑其他维持治疗方案。
其次，基因筛查可以评估疗效及预测预后。化疗作为卵巢癌全程管理的重要环节之一，其敏感性和患者预后息息相关。研究显示，BRCAm患者对铂类相对敏感，可通过BRCA基因检测预知患者对化疗的敏感性，预测治疗的有效性，总体而言BRCAm患者预后相对较好。
最后，基因筛查可评估遗传风险。BRCAm患者罹患卵巢癌和乳腺癌的风险都较高，对高危人群进行BRCA基因检测，并对其及亲属进行遗传风险咨询，提前制定预防策略，意义重大。
分型而治，精准获益；排兵布阵，全程管理Q3对于新诊断的卵巢癌患者，您会如何排兵布阵，为其制定从一线到后线的完整维持治疗方案？杨宏英教授：正如前文所述，对于所有新诊断的卵巢癌患者均推荐进行BRCA/HRD基因检测。根据基因检测结果将患者分为BRCAm、BRCA野生型（BRCAwt）HRD阳性和HRD阴性三类，从而制定不同的维持治疗方案。
第一，在BRCAm患者人群中，SOLO1研究表明PARP抑制剂一线维持治疗较安慰剂组延长中位无进展生存期（mPFS）42.2个月，SOLO2研究显示PARP抑制剂二线维持治疗较安慰剂组延长mPFS13.6个月。由此可见，BRCAm患者使用PARP抑制剂一线维持治疗PFS获益远大于复发维持治疗。另外，从卫生经济学角度出发，年ASCO年会报道了SOLO1对比SOLO2经济成本效益研究，结果显示奥拉帕利用于一线维持治疗的成本效益更优。
目前临床中对于BRCAm患者主要有三种治疗方案，一是化疗后使用PARP抑制剂一线维持治疗；二是化疗联合贝伐珠单抗后使用贝伐珠单抗一线维持治疗，复发后二线维持治疗使用PARP抑制剂；三是一线化疗后观察，至疾病复发后使用PARP抑制剂二线维持治疗。综合多项研究数据可见，对于BRCAm患者，一线使用PARP抑制剂维持治疗获益最大。
第二，对于HRD阳性BRCAwt的患者，也有三种治疗方案，一是依据PRIMA研究，化疗后使用PARP抑制剂一线维持治疗；二是基于PAOLA-1研究，化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用PARP抑制剂联合贝伐珠单抗一线维持治疗；三是根据GOG研究，在化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用贝伐珠单抗一线维持治疗，PARP抑制剂用于复发后维持治疗（NOVA、OPINION研究）。综合分析，HRD阳性BRCAwt患者人群一线使用PARP抑制剂联合贝伐珠单抗维持治疗获益最大。结合患者经济情况和不良反应耐受程度，也可使用PARP抑制剂单药维持治疗。
在高危患者初始化疗中联合使用贝伐珠单抗意义重大。首先，可提高患者对铂类化疗的完全缓解（CR）/部分缓解（PR）率约20%，从而增加PARP抑制剂一线维持治疗使用人群；其次，可延长无铂间期，提高铂敏感复发患者比例，进而增加PARP抑制剂二线维持治疗比例；再次，增加一线维持治疗选择，患者可选择奥拉帕利联合贝伐珠单抗或是贝伐珠单抗单药维持治疗；最后，一线化疗联合贝伐珠单抗并不影响复发时再应用贝伐珠单抗或PARP抑制剂。由此可见，高危患者在初始化疗中联合贝伐珠单抗能有更多的获益。
第三，对于HRD阴性的患者，主要有两种治疗方案选择，一是依据PRIMA研究，在化疗后使用PARP抑制剂一线维持治疗；二是依据GOG研究，在化疗联合贝伐珠单抗治疗后，使用贝伐珠单抗单药一线维持治疗，复发后依据NOVA、OPINION研究，使用PARP抑制剂二线维持治疗。综合考虑，HRD阴性患者一线选择贝伐珠单抗维持治疗，铂敏感复发型患者使用PARP抑制剂维持治疗，整体生存获益最大。但是对比BRCAm和HRD阳性BRCAwt患者，HRD阴性患者维持治疗获益有限。
综上所述，对新诊断的卵巢癌患者全程管理至关重要。临床中，开展理想的无肉眼残留的肿瘤细胞减灭术，规范且足量的化疗以及基于基因检测结果进行精准的维持治疗，是全程管理的三大关键点。三点聚力，才能实现患者的长生存，为患者带来最大获益。
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中国医学论坛报祎祎云泊
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