婴儿痉挛症
婴儿痉挛症(infantilespasm，IS)，也称作West综合征，是儿童期一种典型的灾难性癫痫综合征。典型特征是点头抱团样痉挛发作、脑电图高峰失节律以及精神、运动发育落后。该病起病年龄在婴儿期，通常在4～7个月之间．此时患儿可以发育正常或已经发育落后。婴儿痉挛症的病因不定，分为症状性和隐源性，其中症状性病例占60％～85％，隐源性少见。目前，已知有多种病因可致婴儿痉挛症，包括围产期脑损伤、先天性脑发育异常、脑外伤、颅内出血、结节性硬化症、Down综合征、遗传代谢病、基因突变、染色体畸形等，甚至先天性巨细胞病毒、风疹病毒感染等也可引起本病。
发病机制
病因的多变性导致各种关于本病发病机制的假说总不能完全解释该病的所有特征：如很多因素都可并发婴儿痉挛症，但没有一种与其有绝对的因果关系：治疗后病情变化不一致、疗效不确定。
1、产前应激暴露假说(邹氏假说)
有研究认为，导致婴儿痉挛症发病的各种病因均可在母孕期不良应激的促发下，通过“共同兴奋通路”激活脑内内在的应激系统。使脑内应激相关的神经肽，如边缘系统和惊厥易感脑区的促肾上腺皮质释放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH)过度合成和释放，脑区内CRH水平增高可引起发育中的动物出现严重的惊厥发作及神经元的损伤．从而引发婴儿痉挛症。
2、下丘脑—垂体—肾上腺轴功能失调
下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA)轴功能失调假说(或者CRH过度增高假说)是目前关于婴儿痉挛症发病机制研究的较为深入的理论。有研究证明，婴儿痉挛症患者神经肽代谢存在异常，其脑脊液中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)和皮质醇的浓度是下降的。另一方面，尽管大部分婴儿痉挛症患儿对除氨己烯酸以外的常规抗癫痫药物不起作用，但50％～88％的患儿对ACTH或糖皮质激素治疗有效。其作用机制推测是通过负反馈抑制CRH过度产生和释放而控制惊厥发作。因此，HPA轴功能失调可能在婴儿痉挛症发病机制中起到重要作用。年，Baram等通过建立CRH大鼠模型进一步确证了HPA轴功能失调假说，他们在生后5～10d的大鼠侧脑室注射CRH，诱导出节律性的咀嚼和舔舐动作、肢体抽搐和“游泳样”惊厥，症状在几分钟内爆发并持续几小时。这表明CRH是强烈的致痉挛剂，其过度释放可能是各种病因导致的婴儿痉挛症的最终共同通路。
3、不同步性发育理论
Frost等提出的不同步性发育理论认为，婴儿痉挛症不是单一的某种脑损伤或某种生化通路的异常引起的，而是脑发育成熟进程受损所引起的一种特殊的脑功能障碍。具体地说。一个或若干脑组织的发育进程与脑组织整体的发育进程不同步是婴儿痉挛症的主要发病机制。脑组织的发育在1岁以内较活跃，因此，婴儿痉挛症的脑功能障碍很可能源于脑组织的成熟度不均衡，导致脑组织中的各个系统无法像在正常情况下一样相互作用。此假说认为脑功能障碍可继发于多种诱发因素(例如神经元、髓鞘形成，突触发生，细胞凋亡及神经递质异常)，也可继发于各种解剖学或生化异常。这与大家所观察到的婴儿痉挛症的病因的多样性是一致的。
4、NMDA假说
NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用。Mares等在年首次通过腹腔注射NMDA在生后7～25d的发育期大鼠诱导出癫痫样发作，发作最初模式是屈曲痉挛(前弓反张)，后来演变为全面性强直一阵挛发作。大鼠日龄越小，NMDA的致惊厥作用越敏感，NMDA诱导的急性惊厥发作期脑电图表现为全面电衰减，而发作间期脑电图没有出现高峰失节律刚。
5、5-羟色胺假说
婴儿痉挛症最早的神经递质假说来自于发现婴儿痉挛症患儿脑脊液5-羟吲哚乙酸水平减低，而5-羟吲哚乙酸是5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的主要代谢产物。Chugani及其同事用α-甲基色氨酸正电子发射计算机断层扫描(PET)对伴有婴儿痉挛症的结节性硬化患儿进行核素扫描，发现PET能够区分结节性硬化症的致痫和非致痫结节，致痫结节AMT摄入增加，而α-甲基色氨酸是5-羟色胺合成的前体物质。症状性婴儿痉挛症患者由于瘢痕、灰质异位、脑发育不良等形成大脑致痫灶的异常激活，使脑干内5-HT能神经元通道活性亢进，5-HT能纤维有着广泛的上行和下行投射，双侧脑干一纹状体的投射激活纹状体，下行投射到脊髓，进而导致痉挛发作。
6、脑干功能障碍
脑干(延髓、脑桥、中脑)内存在着控制运动的基本神经机制，它是一个“信息传递站”，上位脑干内的运动中枢可以通过与下位脑干和脊髓的联系而使机体产生有目的的行动。Hayashi报道，在许多不同病因的婴儿痉挛症尸检脑标本中发现脑干被盖体积缩小或中央被盖束胶质增生，而且脑干酪氨酸羟化酶、蛋氨酸脑啡肽及小白蛋白表达减低，认为脑干损害导致婴儿痉挛症发生。国内学者陈世唆等成功地应用脑于昕觉诱发响应的相关维数去定量表征脑干神经信息传递的不同功能状态。结果发现，婴儿痉挛症患儿存在着严重的脑干神经信息传递障碍，从而证实了脑于是婴儿痉挛症发病责任结构的假说。他们提出通过无创刺激脑干中存在神经信息传递障碍的神经元区，以“打通”受阻神经传递通路，可能是治疗婴儿痉挛症的新途径。
a.轴位和矢状T1加权图像显示没有无脑回畸形，但脑萎缩，白质异常信号，萎缩后胼胝体（箭头）和斜头畸形；b.轴向和矢状T2加权图像显示正常的脑回的格局和胼胝体发育不全（箭头）。
7、大脑皮层-皮层下交互作用
婴儿痉挛症患者脑皮质中存在MRI无法发现的局部代谢异常病灶，大多数婴儿痉挛症患者豆状核有代谢活性增高灶，一些患者的脑干区域也同样存在代谢活性增高灶。Hamano等应用单光子发射计算机断层成像术（SPECT）研究发现婴儿痉挛症的发生与脑血流异常有关，指出海马和豆状核区低灌注状态与大脑皮质短暂脑功能障碍关系密切。皮层发育不良是隐源性婴儿痉挛症最常见的病因，患者脑磁共振成像(MRI)往往是正常的，而脑功能正电子发射断层成像术（PET）检查可能会发现皮层和皮层下存在异常代谢病灶，且多呈多灶性、非对称性脑灰质信号异常，手术切除病灶后痉挛发作可获得缓解。
8、免疫系统功能失调
免疫系统缺陷亦可能参与婴儿痉挛症的发病。婴儿痉挛症患者血清中存在针对脑组织的自身抗体，且抗脑组织抗体阳性率及滴度明显增加，提示婴儿痉挛症患儿存在自身免疫功能失调。血脑屏障损伤是某些婴儿痉挛症患者的病理学基础，自身的脑组织抗原可进入血液，通过激活免疫系统而产生抗自身脑组织抗体，特异性抗脑组织抗体与脑细胞表面靶抗原发生特异性抗原-抗体反应，引发脑组织免疫损伤，导致大脑皮质致痫灶异常放电，诱发体轴屈型或伸直型强直性痉挛发作。Ohya等发现婴儿痉挛症患者经ACTH治疗后，淋巴细胞计数及CD4+T淋巴细胞计数显著下降，但没有改变体内免疫球蛋白的水平，提示自身免疫机制在婴儿痉挛症发病中的重要作用。邹丽萍等发现，母鼠IgG能减轻NMDA诱导惊厥子鼠的惊厥严重程度，并增加子鼠皮层ACTH免疫反应细胞的数量，提示保护性母亲IgG的缺乏可能婴儿痉挛症的发病因素。
9、基因变异
遗传学研究发现婴儿痉挛症具有一定的遗传倾向，新致病基因的发现为认识和治疗婴儿痉挛症提供了新方法。无芒相关同源基因(aristalessrelatedhomeoboxgene，ARX)定位于Xp21.3-p22.1，大多数X连锁婴儿痉挛症（X-linkedinfantilespasms，ISSX)携带突变的ARX。丝氨酸／苏氨酸激酶9（serine／threoninekinases，STK9）基因位于ARX远端的Xp22.3区域，在正常女性体细胞中属于X染色体连锁失活，STK9可能是ISSX于X染色体上的第二个致病基因。脑细胞膜离子通道障碍或基因突变，例如电压依赖性钠通道α1亚基基因突变和钙敏感性钾离子通道β亚基基因缺失可使脑组织去极化，兴奋性增高，诱发婴儿痉挛症。
临床表现
婴儿痉挛症是一种多种原因导致的特异性癫痫性脑病，具有严格的年龄依赖性，以癫痫性痉挛这一惟一的特殊发作形式和EEG（脑电图）广泛的高幅失律为特点。90%的病例在出生后3-12月发病，出生后5月为发病高峰。更为年幼或年长的婴幼儿如果出现类似的表现，则可能是其他疾病需要谨慎。70%的患儿在生后6个月内起病，生后3个月内发病少见。1-3岁之间发病罕见，大约紧占5%。局灶性皮质病变的部位可影响发病年龄。
（一）癫痫性（婴儿）痉挛
癫痫性痉挛是躯干和肢体突发而短促的（0.2-2秒）强直性收缩，持续时间较肌阵挛慢，但快于强直发作，丛集性出现。癫痫性痉挛可以累及全身肌群，也可累及节段性颈屈肌（点头）、腹肌（轻微的躯干屈曲）或肩部肌肉（耸肩样动作）。肌肉收缩强度通常较大，但也可为轻中度。痉挛后继以长达90秒的运动减少和反应期降低，但在极少的情况下，整个发作完全表现为运动减少和反应降低。痉挛期常常（60%）出现呼吸改变或呼吸暂停，但是心率改变罕见。发作终止后常伴有哭泣或大笑。
个体患儿会出现下列一种以上的痉挛发作形式，同时也受到体位的影响。
1.屈肌和伸肌同时受累多见，也可仅累及屈肌，伸肌单独受累少见。屈肌痉挛常见（约占所有癫痫性痉挛的40%），被形象的描述为“点头状痉挛”，“折刀样痉挛”，以及“闪电样、点头状痉挛”。屈肌痉挛表现为颈、躯干突然屈曲，手臂前伸或侧举，有时伴屈肘，下肢屈髋屈膝状抬起。
伸肌痉挛很少见，约占所有癫痫性痉挛的1/5，表现为头突然后仰，躯干过伸，肢体外展伸直，类似于Moro反射。
屈肌-伸肌痉挛是最常见的类型（约占癫痫性痉挛的一半），屈肌和伸肌突然同时收缩，颈、躯干及上肢屈曲，但下肢伸直。
2.癫痫性痉挛可双侧或不对称受累癫痫性痉挛通常双侧对称，但是1%—30%病例具有单侧受累的特点，头眼转向一侧，或固定于一侧肢体的运动表现更明显。眼球偏转或眼球震颤见于60%的癫痫性痉挛，也可能是一个独立的发作性症状。
癫痫性痉挛的发作频率、强度以及屈肌或伸肌受累对于病因或预后判定并无帮助。但是不对称、单侧痉挛和症状性WEST综合征的病例，与对侧大脑半球病灶关系密切。
3.癫痫性痉挛的频率、分布以及诱因
WEST综合征起病隐匿，起病时最早每日出现连续2-3次轻微痉挛，但在数周内临床表现会变得特别典型，患儿每日出现1-30丛集性或成簇痉挛，每次可包含20-次发作。通常在每簇痉挛发作期，痉挛强度逐渐增加达到高峰，但是在接近尾声时，间歇期延长，强度逐渐减弱直到停止，这一过程常常使患儿筋疲力尽。极少数病例表现为单次的痉挛发作而不是丛集性发作。
癫痫性痉挛主要发生在唤醒和警觉状态，发生于NREM睡眠期的比较少见（3%），发生于REM睡眠期的尤其少见。意识朦胧状态，即入睡前或初醒时，是癫痫性痉挛发作的诱因。突发的噪音或触觉刺激，可以诱发癫痫性痉挛，但是光刺激则不会。喂食也可以促发痉挛。
4.轻微的痉挛
癫痫性痉挛也可能仅表现为一些细微的动作，如表现为打哈欠、喘气、扮鬼脸样动作。以及孤立的眼球运动和短暂的局部运动。
（二）其他癫痫发作形式
症状性WEST综合征病例，常出现以单侧运动为主的局灶性发作，往往提示大脑局灶性病变，对ACTH治疗反应差。
猝倒发作可能是晚发型West综合征的首发症状。
（三）癫痫性痉挛发病前的精神运动发育水平
大约2/3的病例，病前即有轻重不等的发育迟滞，另外1/3的病例，病前发育正常。精神运动发育衰退多在起病后出现，影响患儿对头部姿势的控制、伸手取物、眼睛跟踪物体等各方面。轴性肌张力下降、握力丧失或眼部协调功能可能提示预后不良。
治疗
若在起病1个月内获得有效治疗，则几乎%隐源性IS患儿的认知水平可恢复正常，20%的症状性IS患儿也可能有较好的预后。随着现代检测方法的进步，染色体异常和皮质发育异常的检出率增加，故隐源性病例不断减少。
IS治疗药物及效果评价
年以来，促肾上腺皮质激素（ACTH）一直是首选的IS治疗药物。治疗IS时，很少应用其他皮质激素（泼尼松、泼尼松龙和氢化可的松）。迄今，除氨己烯酸（VGB）外，缺少其他有效的抗癫痫药物（AED）。4年美国中枢神经研究学会发表IS治疗指南，并在近期对指南进行了更新。检索MEDLINE和EMBASE两个数据库，发现2年至年间发表的IS药物治疗相关研究共篇。循证医学的证据质量分级见表。多数临床研究仅鍖椾含鐧界櫆椋庡彲浠ユ不濂藉悧鍖椾含鐧界櫆椋庣殑鏈�濂藉尰闄?
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